《European Journal of Pharmacology》：Asiaticoside alleviates migraine-induced cognitive impairment via TLR4-Mediated apoptosis regulation
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Asiaticoside通过抑制TLR4/NF-κB信号通路和调节凋亡机制改善偏头痛相关认知障碍，体内实验证实其可缓解小鼠模型的痛觉过敏和认知损伤，联合TLR4抑制剂效果更佳，为开发新型治疗策略提供依据。
魏江|冯学敏|于鹏|张丽茜|蔡梦谭|曲康|杨宇|董明
吉林大学第一医院神经病学与神经科学中心，新民街1号，长春，130021，中国
摘要
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，常伴有认知障碍，这显著降低了患者的生活质量。本研究探讨了从积雪草（Centella asiatica）中提取的神经保护化合物 Asiaticoside 在缓解偏头痛相关认知缺陷方面的治疗潜力。通过网络药理学方法，我们确定了 Asiaticoside 的潜在分子靶点，并将其与 GeneCards 和 OMIM 数据库中与偏头痛及认知障碍相关的靶点进行了交叉比对。构建了蛋白质-蛋白质相互作用网络，并进行了基因本体论（Gene Ontology）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路富集分析。利用硝酸甘油（NTG）诱导的偏头痛小鼠模型进行了体内验证，同时结合了行为评估、生化和分子分析。网络分析表明，TLR4 信号通路和细胞凋亡是 Asiaticoside 治疗效果的关键机制。结果显示，Asiaticoside 以剂量依赖的方式缓解了 NTG 诱导的痛觉过敏和认知障碍。机制上，Asiaticoside 显著抑制了 TLR4-MyD88-NF-κB 信号通路，并减少了脊髓三叉神经核、前额叶皮质和海马区的促炎细胞因子及 CGRP 的表达。此外，Asiaticoside 通过调节 BCL-2 家族蛋白的平衡并抑制 Caspase-3 的激活来减轻神经元凋亡。联合使用 TLR4 抑制剂 TAK-242 进一步增强了 Asiaticoside 的保护作用。这些发现共同表明，Asiaticoside 通过调节 TLR4 介导的神经炎症和细胞凋亡来缓解偏头痛引起的认知障碍，显示出其作为偏头痛及其相关认知障碍潜在治疗剂的潜力。
引言
根据全球疾病负担研究（Cen 等，2024 年），偏头痛是全球导致残疾调整生命年数第二大的原因。其特点是反复发作的严重头痛，常伴有恶心、畏光和恐声症状，这些症状显著降低了患者的生活质量（Liu 等，2024b）。除了这些典型症状外，越来越多的证据表明偏头痛经常与认知障碍相关，尤其是在注意力、记忆和执行功能领域（Gil-Gouveia 等，2015；Gu 等，2022；Vuralli 等，2018）。这些认知缺陷可能在偏头痛发作期间出现，并在发作间期持续存在，进一步加重了对患者的影响。因此，同时治疗偏头痛和认知障碍对于改善患者预后至关重要。揭示偏头痛和认知功能障碍背后的共同分子机制可能为开发新的靶向治疗策略提供宝贵见解。
Asiaticoside 是从积雪草中提取的一种天然化合物，因其抗炎、抗氧化和神经保护作用而受到关注（He 等，2023，2024）。先前的研究表明，Asiaticoside 通过调节 5-HT1A/1B 受体发挥潜在的抗偏头痛作用（Bobade 等，2015）。此外，研究还证明 Asiaticoside 通过多种机制保护阿尔茨海默病模型中的神经元免受损伤，包括突触重塑、恢复神经递质平衡、抑制细胞凋亡和减轻炎症（Guo 等，2021；Liu 等，2023）。尽管这些神经保护作用很有前景，但关于 Asiaticoside 在偏头痛中的作用的研究仍然有限，其对偏头痛相关认知障碍的潜在影响尚未得到充分探索。此外，Asiaticoside 缓解这些相互关联状况的分子机制仍有待阐明。
在本研究中，我们采用网络药理学方法来阐明 Asiaticoside 在偏头痛和认知障碍背景下的潜在药理靶点。我们的分析确定炎症和细胞凋亡（尤其是通过 TLR4 信号通路）是 Asiaticoside 治疗效果的关键机制。这些发现通过全面的体内实验得到了进一步验证，提供了机制上的见解，并支持 Asiaticoside 作为偏头痛及其相关认知障碍潜在治疗候选物的潜力。
药物-疾病靶点预测
药物-成分-靶点预测结果
SwissTarget Prediction 识别出 Asiaticoside 的潜在靶点，SuperPred 和 PharmMapper 数据库分别发现了 14 个、109 个和 298 个靶点。去除重复项后，获得了 421 个唯一靶点。与偏头痛和认知障碍相关的靶点分别来自 GeneCards 和 OMIM 数据库，分别为 4534 个和 13,070 个。这些数据集经过进一步处理。
讨论
本研究探讨了从积雪草中提取的生物活性化合物 Asiaticoside 对偏头痛引起的认知障碍的影响（Bandopadhyay 等，2023）。网络药理学分析表明，TLR4 信号通路和细胞凋亡是 Asiaticoside 治疗作用中显著富集且可能关键的机制。
结论
总之，我们的研究表明，Asiaticoside 通过调节 TLR4/NF-κB 信号通路，有效减少了与偏头痛和认知障碍相关的痛觉行为、炎症和细胞凋亡。Asiaticoside 与 TAK-242 的联合使用增强了这些效果，为偏头痛相关疾病提供了有前景的治疗策略。这些结果突显了针对偏头痛及其中涉及的神经炎症和细胞凋亡的治疗潜力。
CRediT 作者贡献声明
魏江：撰写原始草稿、项目管理、方法学设计、实验研究、数据分析、数据整理、概念构思。
冯学敏：撰写原始草稿、方法学设计、实验研究、数据分析、数据整理。
于鹏：撰写原始草稿、方法学设计、实验研究、数据分析、数据整理。
张丽茜：撰写原始草稿、方法学设计、实验研究、数据分析、数据整理。
蔡梦谭：软件开发、方法学设计、数据整理。
曲康：
资助
本研究得到了吉林省自然科学基金（项目编号：YDZJ202501ZYTS084）、吉林省健康科技能力提升计划项目（项目编号：2024A015）、国家重点研发计划（项目编号：2023YFC2508701）、吉林省自然科学基金（项目编号：JLSRCZX2025045）以及中国科技创新 2030 重大项目（项目编号：2022ZD0211605）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
不适用。
