他汀类药物激活温度敏感TRP离子通道的机制及其在疼痛信号传导中的多效性作用研究

　　本研究揭示了他汀类药物（如辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）通过直接激活温度敏感型瞬时受体电位（Thermo-TRP）离子通道（包括TRPV1、TRPA1和TRPM8）发挥多效性作用的分子机制。这些发现不仅为解释他汀类药物引起的周围神经病变和肌肉疼痛等不良反应提供了新视角，也为其潜在的抗炎和镇痛作用提供了理论依据，对心血管疾病治疗中的药物安全性评估具有重要临床意义。

　　

Highlight

研究发现他汀类药物能直接激活温度敏感型瞬时受体电位（TRP）离子通道：辛伐他汀可激活人源TRPV1和TRPA1，瑞舒伐他汀激活人源TRPM8，而阿托伐他汀对TRPA1有较弱激活作用。机制研究表明，辛伐他汀对TRPV1的激活依赖于辣椒素结合位点，而对TRPA1的激活则与活性氧（ROS）敏感的半胱氨酸残基密切相关。瑞舒伐他汀对TRPM8的激活则涉及与合成激动剂icilin相同的天冬氨酸关键位点。在小鼠背根神经节（DRG）神经元中，辛伐他汀可激活对辣椒素（TRPV1激动剂）或异硫氰酸烯丙酯（TRPA1激动剂）敏感的神经元亚群，瑞舒伐他汀则特异性激活TRPM8阳性神经元。这些结果揭示了他汀类药物通过直接作用于痛觉传感神经元中的Thermo-TRP通道，可能介导其镇痛与致痛的双重效应。

Chemicals

实验所用药物储备液浓度如下：阿托伐他汀20 mM（DMSO溶解），瑞舒伐他汀10 mM（DMSO溶解），辛伐他汀100 mM（DMSO溶解），香芹酚100 mM（乙醇溶解），异硫氰酸烯丙酯（AITC）100 mM（DMSO溶解），辣椒素2 mM（乙醇溶解），薄荷醇200 mM（乙醇溶解），离子霉素2 mM（DMSO溶解），WS-12 50 mM（DMSO溶解），A-967079 10 mM（DMSO溶解），AMG-9810 5 mM（DMSO溶解），AMTB 2 mM（水溶解），BCTC 10 mM（DMSO溶解）。其中AITC需现配现用。

Simvastatin activates recombinant human TRPV1 and TRPA1, while rosuvastatin activates recombinant human TRPM8

我们通过钙成像技术研究了特定他汀类药物对异源表达系统（HEK293T细胞）中人源TRP通道的作用。结果显示，20 μM辛伐他汀可显著激活hTRPV1和hTRPA1，引起快速钙内流；瑞舒伐他汀特异性激活hTRPM8，而阿托伐他汀对hTRPA1仅有微弱激活效应。值得注意的是，他汀类药物对空白载体转染组或未转染细胞均无显著影响，表明其作用具有通道特异性。进一步浓度梯度实验表明，辛伐他汀激活TRPV1和TRPA1的EC₅₀值分别为7.3 μM和11.2 μM，瑞舒伐他汀激活TRPM8的EC₅₀为14.6 μM。

Discussion

本研究首次系统揭示了他汀类药物对Thermo-TRP通道的直接激活作用。辛伐他汀对TRPV1的激活依赖于辣椒素结合位点（突变体实验证实），而对TRPA1的激活则与氧化应激敏感的半胱氨酸簇密切相关。瑞舒伐他汀对TRPM8的激活机制类似于合成激动剂icilin，均依赖特定天冬氨酸残基。在原生系统中，他汀类药物可特异性激活背根神经节中表达TRPV1/TRPA1/TRPM8的痛觉神经元亚群，这种作用可能与临床报道的他汀类不良反应（如神经痛）及其潜在镇痛效应密切相关。