肠道菌群依赖的IL-6反式信号传导阻断诱导小鼠成年期肥胖的机制研究

　　本研究聚焦IL-6信号传导在代谢调控中的作用，揭示特定肠道菌群环境下阻断IL-6反式信号传导（通过sgp130过表达）可导致小鼠成年期肥胖、脂肪积累及代谢紊乱，并通过多组学分析和抗生素干预证实微生物组的关键作用，为代谢疾病的微生物-免疫互作机制提供新见解。

　　

代谢性疾病已成为全球性的健康挑战，其中肥胖及其相关并发症（如胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝等）的发病机制复杂且尚未完全阐明。白细胞介素6（IL-6）作为一种多效性细胞因子，在免疫调节和代谢稳态中扮演着双重角色：它既参与炎症反应，又调控糖脂代谢。然而，IL-6通过两种截然不同的信号模式发挥作用——经典信号（classical signaling）和反式信号（trans-signaling），后者需要可溶性IL-6受体（sIL-6R）参与，并通过与gp130蛋白二聚化激活下游信号。既往研究提示，IL-6反式信号可能在代谢疾病中具有独特作用，但其具体机制及与环境因素（如肠道菌群）的交互作用仍不明确。

在此背景下，研究人员假设，在特定微生物组背景下阻断IL-6反式信号传导可能引发年龄依赖性的代谢异常。为了验证这一假说，他们开展了一项系统性的研究，相关成果已发表在《Gastro Hep Advances》上。

本研究主要采用了以下几种关键技术方法：使用转基因小鼠模型（SGP小鼠）特异性过表达sgp130以阻断IL-6反式信号；对小鼠进行长期（至14月龄）表型监测，包括体重、体成分、血糖等代谢指标评估；利用蛋白质组学和RNA测序（RNA-seq）进行肝脏多组学分析；通过抗生素处理 depleted 肠道菌群以验证其作用；并比较了不同动物设施（耶路撒冷、基尔、汉堡）小鼠的微生物组差异。

Results

Aims

研究人员旨在探究在特定微生物环境下阻断IL-6反式信号传导是否会导致年龄依赖性的代谢表型。他们通过使用过度表达sgp130的转基因小鼠（SGP小鼠），该蛋白可特异性抑制IL-6与sIL-6R的结合，从而阻断trans-signaling通路。

Methods

研究在耶路撒冷动物设施中饲养SGP小鼠及其野生型（WT）同窝对照，监测至14月龄，评估体重变化、体成分、能量代谢决定因素，并对肝脏样本进行蛋白质组学和RNA-seq分析，以揭示年龄和基因型对基因表达的影响。

Results

在耶路撒冷设施中，约6月龄时，SGP小鼠开始出现体重增加、体脂积累、肝脂肪变性、高血糖和脂肪组织巨噬细胞浸润，且这些表型随年龄增长而加剧。然而，在另外三个动物设施（如德国基尔和汉堡）中，相同基因型小鼠并未发展出代谢异常。机制上，IL-6/sIL-6R阻断显著降低了肝脏STAT3磷酸化，而肝细胞特异性STAT3敲除重现了IL-6反式信号阻断的表型。多组学分析显示，肝脏基因表达谱的变化与细菌副产物相关，且抗生素处理从6月龄起 depleted 肠道菌群后，逆转了SGP小鼠的肥胖表型，证实了微生物组的关键作用。进一步微生物组比较表明，耶路撒冷设施小鼠的肠道菌群与基尔和汉堡设施存在显著差异。

Conclusions

这些发现揭示了IL-6反式信号传导在预防特定肠道菌群诱导的成年期体脂积累中的关键功能。

研究结论与讨论部分强调，IL-6反式信号传导是维持代谢稳态的重要机制，其功能高度依赖于肠道微生物组的组成。在特定微生物环境下（如耶路撒冷设施），阻断该信号通路会导致STAT3激活受损，进而引发年龄相关性的肥胖和代谢紊乱。这一发现不仅深化了对IL-6双重信号模式的理解，还为代谢性疾病的个体化治疗提供了新思路：针对微生物-免疫互作（microbiome-immune interaction）的干预策略可能具有潜力。此外，研究提示，动物实验中的设施差异（如菌群组成）可显著影响表型，这强调了在代谢研究中标准化微生物环境的必要性。总体而言，该研究突出了免疫信号与肠道微生物在代谢调控中的精细平衡，为未来开发针对肥胖和肝脂肪变性的新型疗法奠定了理论基础。