胶质瘤复发治疗新靶点：DLL3表达稳定性与免疫治疗潜力研究

　　针对复发胶质瘤缺乏有效疗法的难题，本研究通过分析91对配对样本发现DLL3在胶质瘤中广泛表达（86%），且在复发时保持稳定或升高（最高87.6%），证实基于初发肿瘤DLL3表达水平筛选免疫疗法（ADC/TCE）临床试验患者的可行性。

　　

胶质瘤作为最具侵袭性的脑肿瘤，在经历一线治疗后几乎不可避免地出现复发，而复发后的治疗选择极其有限，这成为神经肿瘤学领域面临的重大临床挑战。当前放疗和化疗方案对复发胶质瘤效果有限，患者预后极差，迫切需要开发针对复发阶段的新型治疗策略。在这种背景下，靶向治疗尤其是免疫治疗展现出巨大潜力，但关键在于找到能够在肿瘤细胞特异性表达且健康组织很少表达的理想靶点。

Delta样蛋白3（Delta-like protein 3, DLL3）作为Notch信号通路中的一种配体，近年来受到广泛关注。研究发现DLL3在多种癌症中异常表达，包括小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和神经内分泌癌，而在正常组织中表达水平很低，这种特性使其成为非常有吸引力的治疗靶点。虽然此前有研究报道DLL3在胶质瘤中存在表达，但样本量较小，缺乏系统性研究。更关键的是，针对复发胶质瘤的治疗策略需要基于靶点表达稳定性的可靠证据——如果靶点在复发时表达丢失或显著降低，那么基于初发肿瘤样本的患者筛选将失去意义。

随着针对DLL3的多种免疫治疗构建体不断发展，如抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADC）和双特异性T细胞衔接器（bi-specific T cell engagers, TCE），在难治性小细胞肺癌中已显示出令人鼓舞的结果。这些进展促使研究人员探索DLL3靶向治疗在胶质瘤中的应用潜力，但前提是需要确证DLL3表达在胶质瘤初发和复发阶段之间的稳定性。

为此，研究人员开展了一项旨在系统评估DLL3在胶质瘤中表达特征及其在复发时稳定性的研究。该研究基于荷兰伊拉斯姆斯MC大学医学中心生物样本库中的198份福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，最终190份样本质量符合要求，其中来自91例患者的182份样本能够进行配对分析。样本涵盖三种主要胶质瘤亚型：少突胶质细胞瘤（IDH突变和1p/19q共缺失，n=34）、星形细胞瘤（IDH突变，n=37）和胶质母细胞瘤（IDH野生型，n=119）。研究采用免疫组织化学技术（使用Ventana检测试剂盒）检测DLL3表达，由经验丰富的神经病理学家评估活肿瘤区域内DLL3阳性细胞百分比，并将表达水平分为阴性、低、中、高四个等级。

研究结果呈现出令人振奋的发现：DLL3在绝大多数胶质瘤中表达（86%，164/190样本），且在复发时表达水平保持稳定或增加。具体而言，少突胶质细胞瘤的DLL3表达率最高（100%），其中94%表现为中或高水平表达；星形细胞瘤同样显示100%的表达率，78.4%为中或高水平；胶质母细胞瘤的表达率相对较低（78.2%），其中42%达到中或高水平。仅有26/190样本为DLL3阴性。

更重要的是对配对样本的分析：在大多数患者中，DLL3表达在复发时保持在相同类别或有所增加（少突胶质细胞瘤87.6%，星形细胞瘤66.6%，胶质母细胞瘤77.2%）。仅有7/91患者（7.7%）在复发时丢失了初始的DLL3阳性表达，这一发现为基于初发肿瘤DLL3表达水平筛选临床试验患者提供了强有力的依据。

研究的结论部分明确指出，DLL3在胶质瘤特别是IDH突变肿瘤中广泛表达，且表达水平在复发时高度稳定。这一发现具有重要的临床转化价值：首先，它支持将DLL3作为复发胶质瘤免疫治疗的潜在靶点；其次，它证明基于初发肿瘤组织评估DLL3表达来筛选临床试验患者是合理的策略，这将显著促进靶向DLL3的免疫治疗构建体（如ADC和TCE）在胶质瘤领域的临床开发和应用。

该研究发表在《Neuro-Oncology》杂志，由R. Luning、S.L. Maas、P. French、R. Head、T. van den Bosch、A. Woehrer、M. Geurts和M. Van den Bent等作者共同完成，为复发胶质瘤的治疗提供了新的方向和希望。研究不仅填补了DLL3在胶质瘤中表达动态变化的知识空白，而且为设计针对这一难治性疾病的精准医疗策略奠定了科学基础，有望未来改善胶质瘤患者的生存预后。