HIF-1通路介导脊索瘤免疫逃逸的机制研究及其临床意义

　　本研究针对脊索瘤免疫逃逸机制展开探索，通过分析HIF-1α与CA9在脊索瘤组织及细胞系中的表达特征，发现缺氧微环境通过激活HIF-1通路促进肿瘤免疫抑制，为靶向缺氧微环境的免疫治疗策略提供理论依据。

　　

脊索瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤，好发于颅底和脊柱部位。尽管其生长速度相对缓慢，但具有极高的局部侵袭性和复发倾向，对常规化疗和放疗表现出显著抵抗性，导致患者生存期缩短。更令人困扰的是，脊索瘤的肿瘤免疫微环境呈现特殊格局：肿瘤细胞实质被纤维血管隔分割成小叶状结构，而大量免疫细胞却聚集在间隔区域而非肿瘤核心区域，这种空间分布模式强烈暗示着免疫逃逸现象的存在。缺氧是实体瘤微环境的典型特征，而缺氧诱导因子1（HIF-1）作为细胞应对缺氧应激的核心调控因子，是否在脊索瘤免疫调节中发挥作用，成为研究者关注的重点。

为深入探究HIF-1通路在脊索瘤免疫微环境调控中的作用机制，来自NYU Langone Health的研究团队开展了系统性研究。研究人员通过对45例斜坡和脊柱脊索瘤标本以及脊索瘤细胞系进行综合分析，运用免疫组织化学和蛋白质印迹等技术手段，揭示了HIF-1信号通路与免疫逃逸之间的内在联系。

研究采用的关键技术方法包括：对45例人脊索瘤标本（包含斜坡和脊柱来源）进行免疫组织化学分析，检测HIF-1α和CA9的蛋白表达与定位；使用原代脊索瘤细胞系，在常氧（21% O₂）和低氧（1% O₂）条件下培养，通过蛋白质印迹法验证HIF-1通路活性。

研究结果

HIF-1α和CA9在脊索瘤中的表达特征

研究发现，在大多数研究的病例中观察到HIF-1α和CA9的强免疫反应性。HIF-1α表达主要定位于肿瘤细胞核（40/45例，89%），而在炎症细胞中未观察到核HIF-1α免疫反应性。CA9表达显示肿瘤细胞中强烈的膜型免疫反应模式（30/36例，83%），但在炎症细胞中无免疫反应性。这一结果表明HIF-1通路在脊索瘤细胞中特异性激活。

免疫细胞的空间分布特征

CD8⁺ T淋巴细胞和FoxP3⁺调节性CD4 T细胞（22/31例，71%）分散在纤维血管隔中，而在肿瘤细胞小叶中未观察到。这种免疫细胞与肿瘤细胞的空间分离现象为脊索瘤的免疫逃逸提供了形态学证据。

体外实验验证HIF-1通路调控机制

与组织样本结果一致，在常氧或低氧（1% O₂）条件下培养的原代脊索瘤细胞显示，在常氧条件下即有HIF-1α和CA9的基础表达，而在低氧条件下表达增强，蛋白质印迹结果证实了这一调控模式。

结论与讨论

本研究结果支持以下结论：大多数脊索瘤表现出缺氧调节的HIF-1通路的肿瘤特异性表达，该通路可能对脊索瘤相关的炎症细胞和/或肿瘤细胞施加免疫抑制作用。HIF-1α的核定位表明该转录因子处于活化状态，能够调控下游靶基因表达，如CA9（碳酸酐酶9，一种参与pH调节的酶）。CA9的膜表达增强进一步证实了HIF-1通路的功能性激活，这种激活可能通过创造酸性微环境而促进免疫抑制。

免疫细胞分布的空间异质性——聚集在纤维血管隔而非肿瘤实质内——提供了脊索瘤免疫逃逸的直观证据。这种分布模式可能与HIF-1通路激活创造的抑制性微环境有关，阻止了免疫细胞的有效浸润和功能发挥。

该研究由Bergman Family Foundation支持，论文发表在《Neuro-Oncology》杂志上。这些发现不仅深化了对脊索瘤免疫微环境的理解，更重要的是为开发新的治疗策略提供了方向：靶向HIF-1通路或其下游效应分子（如CA9）可能逆转脊索瘤的免疫抑制状态，增强现有免疫治疗的疗效，为这种难治性肿瘤患者带来新的希望。