FAP+周细胞样细胞通过招募单核细胞并促其分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在胶质母细胞瘤（GBM）中塑造免疫抑制微环境

　　本研究聚焦胶质母细胞瘤（GBM）中FAP+周细胞样细胞对免疫微环境的调控作用。通过多组学分析及功能实验，发现该类细胞通过分泌可溶性因子招募单核细胞，并诱导其分化为促肿瘤的M2型巨噬细胞（TAMs），揭示了FAP+细胞在GBM免疫抑制微环境形成中的关键机制，为靶向肿瘤基质免疫调控提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，始终是神经肿瘤领域的治疗难题。其恶劣预后的关键原因之一，在于肿瘤内部形成了一个高度免疫抑制的微环境（Tumor microenvironment, TME），这好比为肿瘤细胞搭建了一座“铜墙铁壁”，使其能够逃避免疫系统的攻击，抵抗常规治疗。在这一微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是数量最丰富的免疫细胞群体，它们大多呈现出促进肿瘤生长、血管生成和组织修复的M2表型，是助长肿瘤恶性的“帮凶”。然而，这些巨噬细胞从何而来，又是被何种力量招募并“教化”成支持肿瘤的模样的，其中许多细节仍不清楚。

近年来，科学家们注意到肿瘤基质中一类特殊的细胞——表达成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast activation protein, FAP）的周细胞样细胞（pericyte-like cells）。周细胞通常包裹在血管外围，调控血流和血管稳定性。而在GBM中，FAP在其某些亚群中高度上调，暗示它们可能不再“安分守己”，而是积极参与了肿瘤微环境的重编程。但FAP⁺周细胞样细胞是否以及如何影响免疫细胞——尤其是单核/巨噬细胞这一核心环节，尚缺乏直接证据。

为此，来自捷克查理大学第一医学院、南澳大利亚大学癌症生物学中心、捷克科学院分子遗传学研究所等多个研究团队携手合作，开展了一项深入的研究，旨在揭示FAP⁺周细胞样细胞在GBM免疫微环境塑造中的具体作用，尤其聚焦于它们对单核细胞招募及其向TAMs分化的影响。该研究成果已于2025年发表在神经肿瘤学权威期刊《Neuro-Oncology》上。

为开展本研究，作者团队整合运用了多种前沿技术方法：包括对TCGA-GBM数据库的生物信息学分析；使用qRT-PCR、免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）对患者组织样本进行基因和蛋白水平检测；通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）刻画FAP⁺周细胞的转录组特征；应用空间转录组学解析细胞在组织原位的空间邻近关系；并利用患者来源的FAP⁺周细胞样细胞与健康供者单核细胞进行体外共培养、Transwell迁移实验等功能验证。

研究结果通过多个层面逐步展开：

TCGA-GBM数据、qRT-PCR和免疫组化分析显示，FAP高表达的GBMs中单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的丰度更高。

通过对公共数据库和临床样本的分析，研究人员发现FAP的表达水平与GBM中髓系免疫细胞的浸润程度呈显著正相关。这提示，FAP⁺细胞的存在可能与单核细胞及TAMs的聚集有关。

免疫荧光分析进一步证明CD163⁺肿瘤支持性巨噬细胞定位于FAP⁺周细胞样细胞附近。

利用多色免疫荧光染色，研究团队在组织切片中直观观察到CD163⁺（M2型巨噬细胞标志物）的细胞经常出现在FAP⁺细胞的周围。这种空间上的毗邻关系暗示两者之间可能存在密切的交互作用。

单细胞RNA测序鉴定出FAP⁺周细胞是血管周围基质中一个独特的 stromal 细胞亚群，具有细胞外基质成分和趋化因子的独特表达模式。

通过高分辨率的scRNA-seq，研究者成功识别出FAP⁺周细胞作为GBM肿瘤间质中一个独立的细胞亚群。该群体特征性高表达多种细胞外基质（ECM）相关分子以及一批趋化因子（Chemokines），这些分子是介导细胞迁移和细胞间通讯的关键信号。

空间转录组学证实单核细胞和M2巨噬细胞倾向于定位在FAP⁺周细胞附近。

空间转录组技术从全转录组水平验证了免疫细胞与FAP⁺周细胞在原位微环境中的共定位趋势，进一步支持了二者之间存在功能性相互作用的假说。

功能上，患者来源的FAP⁺周细胞样细胞通过可溶性因子吸引单核细胞，并在体外诱导其分化和极化为TAMs。

最后，通过体外实验，研究人员证实FAP⁺周细胞样细胞可以主动释放某些可溶性因子，强烈吸引单核细胞迁移；更重要的是，这些被招募来的单核细胞在与FAP⁺细胞共培养后，表现出向TAMs特征分化和极化（如表达CD163等标志物）的趋势，说明FAP⁺细胞不仅招募了单核细胞，还直接参与了其功能重塑。

综上所述，本研究得出明确结论：在胶质母细胞瘤中，FAP⁺周细胞样细胞通过分泌趋化因子等可溶性介质，主动招募外周血来源的单核细胞进入肿瘤，并诱导这些单核细胞分化为具有促肿瘤功能的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这一发现揭示了GBM免疫抑制微环境形成的一条关键细胞间对话机制，阐明了基质细胞如何直接调控免疫细胞募集与极化，从而促进肿瘤的恶性进展。

该研究的深刻意义在于：它不仅深化了对GBM肿瘤微生态系统复杂性的理解，更重要的是，将FAP⁺周细胞样细胞推向了肿瘤免疫调控的关键位置，使其成为一个极具潜力的治疗靶点。针对该群细胞的干预策略——例如开发FAP靶向药物或阻断其分泌的特定趋化因子——有望瓦解肿瘤的免疫抑制屏障，从而增强现有免疫治疗的效果，为克服GBM的治疗抵抗提供新思路。正如作者在文末所强调，这项研究为后续探索靶向肿瘤基质-免疫互作的治疗方案奠定了坚实的理论基础，值得进一步深入探索其转化医学价值。