靶向TIGIT/LAG-3/PD-L1免疫检查点协同增强NK细胞对髓母细胞瘤类器官的细胞毒性作用

　　为解决髓母细胞瘤(MB)患者现有疗法效果有限且副作用大的问题，研究人员开展针对TIGIT/LAG-3/PD-L1免疫检查点的联合阻断研究。结果表明三靶点联合疗法显著增强NK细胞对MB细胞系及PDX类器官的杀伤活性，为儿童脑瘤免疫治疗提供新策略。

　　

在儿童恶性脑肿瘤的黑暗星空中，髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）犹如一颗令人不安的彗星——它虽然只占儿童原发性脑肿瘤的20%，却是最具侵袭性的肿瘤之一。更令人忧心的是，现有治疗方案对约30%的患者难以实现根治，且即使幸存者也常因治疗毒性面临生活质量严重受损的困境。传统的放化疗犹如无差别轰炸，在杀伤肿瘤细胞的同时也重创正常组织。面对这一困境，免疫检查点抑制剂疗法为精准打击肿瘤带来了曙光，然而这类疗法在髓母细胞瘤领域却仍是一片尚未充分探索的未知领域。

正是在这样的背景下，来自荷兰乌得勒支大学医学中心和马克西玛公主儿童癌症中心的研究团队开展了一项突破性研究，他们的研究成果发表在神经肿瘤学领域权威期刊《Neuro-Oncology》上。研究人员将目光投向了免疫检查点分子的联合靶向治疗，试图解锁自然杀伤（NK）细胞对髓母细胞瘤的全面攻击能力。

研究人员运用了多种前沿技术方法开展本研究：使用髓母细胞瘤细胞系、患者来源异种移植（PDX）类器官模型和原代患者肿瘤组织进行多维度验证；通过免疫蛋白表达分析鉴定关键免疫检查点及其配体的表达模式；采用NK细胞与肿瘤细胞共培养系统研究免疫逃逸机制；利用FDA批准的治疗性抗体（包括抗TIGIT的tiragolumab、抗PD-L1的durvalumab和抗LAG-3的relatlimab）进行单药及联合处理实验；通过细胞毒性检测评估NK细胞对肿瘤的杀伤效果。

免疫检查点及其配体在MB中的表达谱

研究人员首先系统分析了MB组织、细胞系和PDX类器官中免疫检查点分子的表达情况。结果显示，在肿瘤微环境中的免疫细胞上表达着TIGIT、LAG-3和PD-1等关键免疫检查点蛋白，而它们的对应高亲和力配体CD155、MHCII和PD-L1则在MB细胞上均有表达。这一发现为后续靶向治疗提供了理论基础。

MB细胞中PD-L1/MHCII的动态上调机制

有趣的是，研究发现MB细胞本身仅表达微弱甚至不表达PD-L1和MHCII蛋白，但当受到NK细胞刺激时，它们能够通过干扰素-γ（IFN-γ）信号通路上调这些免疫调节分子的表达。这表明MB细胞采用了一种"适应性免疫逃逸"策略——当免疫系统发起攻击时，肿瘤细胞迅速增强自身的免疫抑制能力，这可能是单一免疫检查点抑制剂效果有限的重要原因。

联合免疫检查点阻断的强大协同效应

实验结果表明，使用单一免疫检查点抑制剂（抗TIGIT、抗PD-L1或抗LAG-3抗体）仅产生有限的抗肿瘤效果。然而，当将这些抗体进行组合使用时，观察到显著的协同效应——联合治疗极大地增强了原代NK细胞的活化状态及其对MB细胞系和PDX来源类器官的杀伤能力。这种"三重打击"策略有效地阻断了肿瘤细胞的多条免疫逃逸通路，使NK细胞能够充分发挥其细胞毒性功能。

研究结论表明，同时靶向TIGIT、LAG-3和PD-L1这三个免疫检查点的联合策略，能够显著克服髓母细胞瘤的免疫逃逸机制，强力激活NK细胞的抗肿瘤活性。这一发现不仅揭示了MB免疫微环境的复杂调控网络，更重要的是为临床治疗提供了新的思路：联合免疫检查点抑制可能成为MB患者，特别是那些对现有疗法反应不佳的患者的新型治疗选择。

这项研究的深远意义在于它将免疫联合治疗的概念引入了儿童脑瘤领域，为改善高风险髓母细胞瘤患者的预后带来了希望。同时，研究采用的PDX类器官模型也为未来肿瘤免疫治疗研究提供了强大的临床前平台，有望加速新型免疫治疗策略向临床应用的转化。随着更多研究的深入，这种多靶点联合免疫治疗策略或许将成为对抗儿童恶性脑肿瘤的新武器，为小患者们点亮生命的希望之光。