靶向多抗原的通用型mSA2 CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤的研究突破

　　本研究针对胶质母细胞瘤(GB)异质性及抗原逃逸导致CAR-T疗法失效的难题，开发了以单体链霉亲和素2(mSA2)为基础的通用型CAR-T细胞。通过靶向CD276、EPHA2、CD70和IL13Ra2等GB相关抗原，证实该技术可实现单靶点或多靶点协同抗肿瘤效应，为克服肿瘤异质性提供了创新性解决方案。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GB）作为最具侵袭性的脑肿瘤，长期以来对传统治疗手段表现出顽固的耐药性。尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤领域取得突破性进展，但其在实体瘤治疗中仍面临巨大挑战。肿瘤异质性和抗原逃逸现象导致单一靶点的CAR-T细胞难以有效清除所有肿瘤细胞，就像"打地鼠"游戏一样，当一个靶点被抑制后，其他靶点的肿瘤细胞又会重新生长。这种动态变化使得GB患者在接受CAR-T治疗后往往出现复发。正是为了突破这一治疗瓶颈，德国癌症研究中心和海德堡大学医院的研究团队开展了一项创新性研究，其成果发表在《Neuro-Oncology》期刊上。

研究人员采用的核心技术包括：通用型靶向CAR-T细胞平台构建（使用单体链霉亲和素2(mSA2)替代传统靶向结构域）、多靶点抗体导向策略（针对CD276、CD70、EPHA2和IL13Ra2等GB相关抗原）、原代GB细胞系体外功能验证以及免疫缺陷小鼠原位移植瘤模型体内疗效评估。所有实验使用的GB细胞系均来源于临床样本。

研究结果部分显示：

体外实验中，mSA2 CAR-T细胞通过生物素化抗体介导，能够特异性识别多个原代GB细胞系，且这种识别作用完全依赖于靶点表达和相应抗体的存在。更重要的是，在模拟肿瘤异质性环境的实验中，当使用多种生物素化抗体的组合时，mSA2 CAR-T细胞可同时靶向多个肿瘤亚群，展现出解决肿瘤异质性的巨大潜力。

体内实验结果表明，在免疫缺陷小鼠模型中，原位移植CD70阳性或CD276阳性GB细胞的小鼠，在接受预先装载相应抗体的mSA2 CAR-T细胞治疗后，肿瘤生长得到有效控制，并诱导了GB细胞凋亡。这证实了该技术在活体内的治疗效力。

研究结论表明，抗体导向的mSA2 CAR-T细胞平台能够以单靶点或多靶点方式靶向GB表面相关抗原，有效克服肿瘤异质性和抗原逃逸问题。该研究的临床意义在于提供了一种灵活、可调节的免疫治疗策略，医生可根据患者个体肿瘤的抗原表达谱，快速调整CAR-T细胞的靶向特异性，为个性化免疫治疗开辟了新途径。这项技术突破不仅对GB治疗具有重要价值，也为其他实体瘤的CAR-T治疗提供了可借鉴的新思路。