基于心率变异性（HRV）机器学习模型预测创伤患者贫血耐受性与实时输血决策的关键预测因子

　　本研究创新性地应用机器学习算法，首次系统评估心率变异性（HRV）参数对创伤患者输血需求的预测价值。研究发现，结合入院初期5-10分钟HRV数据与基础临床指标，可显著提升红细胞（RBC）输血预测效能（AUROC达0.86），为个性化输血决策提供了基于生理代偿能力评估的新范式。

　　

研究背景与意义

在美国，过去十年间每年约有1100-1600万单位的红细胞（RBC）被输注，相当于每2秒就有一例输血操作。虽然血红蛋白浓度是输血决策的关键依据，但单纯依赖血红蛋白阈值会忽略患者个体间贫血耐受性（即通过生理代偿稳定氧输送的能力）的巨大差异。尽管具有足够生理储备的患者可能良好耐受贫血，但目前缺乏基于氧输送生理学个性化评估的实时输血决策方法。越来越多的证据表明，对具有可持续贫血耐受性的患者进行RBC输血反而可能造成伤害，这强调需要开发可靠指标来量化代偿生理学的充分性（氧输送≥需求）和可持续性（无需输血仍能维持充足氧输送）。

材料与方法

这项单中心回顾性队列研究使用了2016年1月至2018年12月期间入住马里兰大学医学中心R Adams Cowley休克创伤中心（STC）患者的电子医疗记录数据。STC是一家专门治疗危重和严重受伤患者的创伤医院。

研究纳入了在STC创伤复苏单元（TRU）停留至少3小时的成年创伤患者（年龄>18岁）。输血组的纳入标准包括：1）在TRU第一小时未接受RBC输血但在第二和/或第三小时接受输血；2）在TRU第一小时至少50%时间内可获得高分辨率心电图记录；3）可获得医院生命体征数据。对照组（未输血）为在TRU前3小时未接受输血的创伤患者，并满足相同的标准2）和3）。

使用倾向评分匹配方法将确定的输血组与对照组进行匹配，匹配因素包括年龄、性别、损伤机制和损伤严重程度评分（ISS）。通过Bed Master软件从联网患者监护仪收集心电图追踪数据，同时从STC创伤登记处获取入院生命体征、患者人口统计学、入院状态、创伤变量和结局指标。临床实验室变量包括血红蛋白、血细胞比容、乳酸、部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原和CO₂。

HRV参数处理使用Kubios HRV Premium版本3.5.0软件，按照欧洲心脏病学会指南计算HRV参数。分析使用了四个时间段的HRV参数：1）整个可用心电图数据时间（整体）；2）从心电图记录开始5分钟后开始的5分钟时段（5-10分钟）；3）从心电图记录开始15分钟后开始的5分钟时段（15-20分钟）；4）从心电图记录开始25分钟后开始的5分钟时段（25-30分钟）。

预测变量分为临床实验室变量、创伤相关变量、插管状态、入院生命体征、入院GCS、RTS现场评分、RTS到达评分、HRV变量和人口统计学变量。最终预处理的分析数据集随机分为训练和测试数据集（75%:25%），同时保持输血状态在两个数据集中的相似分布。

机器学习分析

主要二元结局变量是临床上指示的显著输血，即受试者在TRU停留的第二和第三小时期间是否接受RBC输血（输血 vs. 未输血）。基于生理和临床相关性，预定义了五种不同的预测变量组合模型：1）人口统计学+临床实验室+创伤相关+HRV变量（模型1）；2）人口统计学+临床实验室+创伤相关变量（模型2）；3）人口统计学+创伤相关+HRV变量（模型1a）；4）人口统计学+创伤相关变量（模型2a）；5）HRV变量（模型3）。

评估了五种机器学习模型：随机森林、支持向量机、决策树、k近邻和极限梯度提升算法，以及传统的逻辑回归。采用十倍交叉验证和网格搜索来调整算法超参数，重复十次以量化基于五种预测模型和四个HRV时间段的平均性能指标。

结果

基线特征

从2016年至2018年间入住TRU的699名创伤患者中，最终分析队列包括259名受试者（126名：输血组和133名：未输血组），他们满足纳入/排除标准，经过匹配并具有完整分析数据。两组在年龄、性别、损伤机制和ISS方面通过倾向评分匹配得到了充分匹配。

中位年龄在36-40岁之间，大多数为男性（约75%）。两组中至少55%的患者遭受了严重损伤（ISS≥25）。未输血组和输血组的中位入院血红蛋白分别为12.4和11.4g/dL。未输血组的中位入院乳酸水平（2.8mmol/L）显著低于输血组（4.3mmol/L）。

机器学习分析结果

通过排序AUROC across 20个预测模型组合，逻辑回归在50%的情况下排名第一，随机森林算法在30%的情况下排名第一，因此选择随机森林算法和逻辑回归进行进一步分析。5-10分钟时间段的HRV变量计算显示出数值上更高的AUROC（0.73-0.77），因此选择前5-10分钟的心电图数据计算的HRV变量用于后续分析。

将HRV变量计算的时间范围缩小到前5-10分钟后，评估了模型1或模型2与模型3以及模型1a或模型2a与模型3在预测输血状态方面的性能。随机森林算法所有考虑的模型的AUROC数值略高于逻辑回归模型。

基于随机森林算法的五个预测模型在测试数据集上的性能指标显示：包含人口统计学+临床实验室+创伤+HRV变量的模型1（AUROC，0.86；95%CI，0.76-0.96）显著高于仅包含HRV变量的模型3（AUROC，0.72；95%CI，0.59-0.85）。模型3（HRV变量）的AUROC与模型2（人口统计学+临床实验室+创伤变量）、模型1a（人口统计学+创伤+HRV变量）和模型2a（人口统计学+创伤变量）无显著差异。

包含人口统计学、临床实验室、创伤和HRV变量的模型1在预测输血方面表现出最高的敏感性（78%）和特异性（75%）。有趣的是，仅依赖HRV变量的模型3显示出与包含人口统计学和创伤变量的模型相当的预测性能，预测输血的假阳性和假阴性率均低于35%。相反，不包含实验室和HRV变量的模型2a具有最低的敏感性（66%）和特异性（66%）。

Shapley值分析显示了每个预测模型中重要性排名前十的变量。对于包含临床实验室变量（无论是否包含HRV变量）的模型（即模型1和模型2），预测输血的前五个重要变量是乳酸、血红蛋白、CO₂、血细胞比容和收缩压（SBP），以及对数转换的极低频（VLF-log；模型1）。Shapley图表明，较低的乳酸值和较高的VLF-log值预测输血，这在生理上是合理的。当排除临床实验室变量时（模型1a和模型2a），预测输血的重要变量是VLF-log、SBP、心率（HR）、低频相对功率（%）和高频相对功率（%）（模型1a），以及HR、SBP、舒张压（DBP）、温度和年龄（模型2a）。当仅考虑HRV变量时，重要变量是VLF-log、低频相对功率（%）、sd2、高频相对功率（%）和LF-log。

讨论

输血虽然可以挽救生命，但携带显著风险，包括感染性和非感染性输血严重危害。基于血红蛋白阈值的限制性输血策略已显示出与宽松方法相比的非劣效性或益处，导致其被广泛采用。然而，这些策略忽略了个体间贫血耐受性的变异性，而量化贫血耐受的充分性和预测其可持续性可能通过识别可以安全延迟输血或尽管不符合血红蛋白触发条件但仍需要输血的患者来改善输血决策。

本研究首次全面评估了基于HRV的变量用于预测初始稳定创伤患者的RBC输血需求。它系统确定了最小心电图数据收集持续时间，证明在前10分钟内收集的5分钟心电图记录产生的预测性能与使用完整第一小时数据相当。研究还比较了各种机器学习算法，显示随机森林算法优于传统逻辑回归。

研究的局限性包括其单中心性质，可能限制普遍适用性。虽然评估了20个模型 across 各种预测集和HRV时间框架，但由于样本量有限，未使用独立的保留集，这可能影响模型稳定性。这些发现可视为探索性和假设生成性的，需要进一步验证。此外，缺乏可能影响HRV的血管加压药数据是一个 noted 限制。由于回顾性设计，模型预测了临床团队对创伤患者的输血决策，而不是其他客观定义的"实际"输血需求（该领域缺乏合适的基准）。研究专注于二元输血接收或非接收，未评估输血量，建议未来分析应探索基于HRV的模型用于多样化结局。

结论

本研究系统评估了基于HRV的机器学习模型，以预测在最初一小时内不需要输血的创伤患者初始复苏期间的RBC输血。开发的机器学习算法成功估计了新创伤患者需要输血的可能性。通过量化贫血耐受代偿生理学的充分性和稳定性，HRV可能有助于前瞻性识别那些由于边缘储备（例如预衰竭状态）而即将失代偿需要输血的患者，即使他们可能不符合血红蛋白阈值。此外，这种方法可能识别出具有稳定代偿生理学但符合血红蛋白阈值并不需要输血的患者，从而帮助避免对具有贫血耐受性的患者进行不必要的输血。

致谢

我们衷心感谢协助数据收集的Ms. Yi-Mei Kuo的努力。遗憾的是，她在项目过程中去世，我们承认她对项目的重要帮助。