激光激活纳米颗粒重塑胆管癌肿瘤微环境以增强PD-1阻断及T细胞应答

　　本研究针对胆管癌（CCA）中肿瘤微环境（TME）介导的免疫抵抗问题，开发了金修饰氧化铁纳米花（GIONFs）光热疗法（PTT）联合PD-1阻断的双模式策略。该方案有效重塑细胞外基质（ECM）、调控癌症相关成纤维细胞（CAF）、促进细胞毒性T细胞浸润，实现肿瘤由“免疫冷”向“免疫热”转化，为纤维化肿瘤的免疫联合治疗提供新途径。

　　

背景与目的：免疫疗法在过去十年中显著革新了癌症治疗格局，然而在多数实体瘤（如胆管癌，CCA）中，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）所介导的免疫抵抗限制了其疗效。在纤维化明显的肿瘤中，细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）和癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）共同形成致密而僵硬的基质结构，阻碍免疫细胞浸润并诱导免疫抑制。突破这些物理与生物屏障，对释放免疫治疗全部潜力至关重要。

方法及结果：研究团队设计了一种双重作用策略，将金修饰氧化铁纳米花（Gold-decorated Iron Oxide Nanoflowers, GIONFs）介导的光热疗法（Photothermal Therapy, PTT）与PD-1免疫检查点阻断相结合，并在CCA临床前模型中评估其对ECM重构、CAF表型调控、免疫细胞活化及肿瘤生长的综合影响。该联合策略显著降低了ECM硬度、重编程CAF亚群、并增强细胞毒性T细胞浸润，使原本处于“免疫冷”状态的CCA肿瘤转变为“免疫热”状态。联合治疗进一步放大抗肿瘤免疫应答、抑制免疫抑制性基质信号、并显著提升肿瘤控制效果。

结论：该研究凸显了纳米技术与免疫疗法联用在重塑TME、克服纤维化肿瘤（如CCA）免疫治疗抵抗方面的巨大潜力。同步靶向ECM与免疫检查点，已成为一种增强免疫疗法对促纤维化癌症疗效的通用且前景广阔的策略。