综述：心力衰竭中的SGLT2抑制剂作用：对心脏影响的启示？

《Cardiology in Review》：SGLT2 Inhibition in Heart Failure: Clues to Cardiac Effects?

　　SGLT2抑制剂通过多靶点机制显著改善不同射血分数的心力衰竭患者预后，包括抗炎、调节心肌钠离子平衡、激活自噬通路及抑制纤维化，其疗效独立于糖尿病状态和肾功能，为心衰治疗提供了革命性突破。

　　SGLT2抑制剂在心脏疾病治疗中的应用已从最初的糖尿病管理扩展至广泛的心力衰竭（HF）领域。随着多个具有里程碑意义的临床试验结果的发布，例如针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的达格列净（Dapagliflozin）试验、针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的恩格列净（Empagliflozin）试验，以及在慢性心力衰竭患者中展现良好预后的EMPA-REG OUTCOME试验，这些药物已被迅速纳入国际心力衰竭治疗指南。尽管SGLT2抑制剂已显示出广泛的益处，但其具体的作用机制仍未完全阐明。这些药物的保护作用不仅限于促进尿糖和尿钠排泄，还可能涉及更复杂的生物学过程，包括炎症调节、改善心肌钠离子平衡、抑制纤维化以及激活营养剥夺信号通路促进自噬。

SGLT2抑制剂的发现和应用历史可以追溯到19世纪初，当时从苹果树根中分离出的化合物——氟西汀（Phlorizin）被发现具有促进尿糖排泄的特性。然而，由于其在人体中生物利用度低以及引起明显的胃肠道副作用，氟西汀未能广泛应用于临床。直到20世纪80年代，De Fronzo等人的研究揭示了SGLT2在调节血糖中的关键作用，并在90年代初通过受体克隆技术明确了SGLT2在肾脏和肠道中的分布，为SGLT2抑制剂的开发奠定了基础。第一代SGLT2抑制剂如坎格列净、恩格列净和达格列净基于aryl-glucosides结构，与早期的O-glucoside化合物相比，它们能够避免在肠道中被快速水解，从而提高了药物的口服生物利用度。尽管这些药物基于相同的药效团，但它们对SGLT2和SGLT1受体的亲和力略有不同，这可能影响其在不同患者群体中的疗效表现。

SGLT2抑制剂最初被开发用于治疗2型糖尿病（T2DM），但在随后的临床试验中意外发现其对心血管疾病（CVD）的显著益处。例如，EMPA-REG OUTCOME试验显示，恩格列净可显著降低T2DM患者的心血管死亡、非致命性心肌梗死和中风的复合终点风险。此外，这些药物还显示出对全因死亡率和心力衰竭住院率的降低，这种效果在糖尿病患者中尤为明显。随着这些发现的出现，SGLT2抑制剂迅速成为心血管药物开发的重要方向，并被广泛用于心力衰竭的治疗。

在心力衰竭治疗方面，SGLT2抑制剂展现出显著的疗效，无论患者是否患有糖尿病。例如，DAPA-HF试验表明，达格列净可显著降低HFrEF患者的不良心血管事件和心力衰竭恶化风险。该试验纳入了非糖尿病患者，显示其在改善心力衰竭预后方面的效果与糖尿病患者相当。此外，EMPEROR-REDUCED试验进一步验证了恩格列净在HFrEF患者中的益处，尽管该试验纳入的患者群体更为严重，其结果显示恩格列净在降低心血管死亡和心力衰竭住院率方面具有显著优势。随后，EMPEROR-PRESERVED试验将研究范围扩展至HFpEF患者，发现恩格列净同样能有效降低HFpEF患者的不良心血管事件风险，尽管其效果在射血分数较高的患者中略有减弱。这些试验的结果表明，SGLT2抑制剂的作用机制可能具有广泛的适应性，而不仅仅是针对糖尿病患者。

在心力衰竭的治疗中，SGLT2抑制剂的作用机制似乎超越了传统的利尿和降糖效应。例如，DAPA-HF和EMPEROR-REDUCED试验显示，药物的疗效在短期内即可显现，而不仅仅是通过长期的血糖控制或体重管理来实现。此外，这些药物在心力衰竭患者中表现出的保护作用，似乎并不依赖于其对血糖的调节，而是在于其对心脏结构和功能的直接改善。因此，研究者们提出了多种可能的机制，包括改善心肌钠离子平衡、抑制炎症反应、减少纤维化以及促进自噬等。

心肌钠离子平衡的调节是SGLT2抑制剂作用机制中的一个重要方面。心肌细胞中的钠离子浓度直接影响心脏的收缩力和能量代谢。一些研究表明，SGLT2抑制剂可能通过抑制钠氢交换器（NHE-1）来改善心肌钠离子的平衡。NHE-1在心肌细胞中起到调节细胞内pH值和体积的作用，其过度激活与心力衰竭的发生和发展密切相关。通过抑制NHE-1，SGLT2抑制剂可能减少心肌细胞的水肿和炎症反应，从而改善心脏功能。然而，这一机制在不同模型中的研究结果并不完全一致，部分研究未能重复观察到SGLT2抑制剂对NHE-1的直接抑制作用，这可能与实验条件或患者状态有关。

炎症反应是心力衰竭发生和发展中的关键因素之一。多项研究表明，SGLT2抑制剂可能通过多种机制发挥抗炎作用。例如，在动物模型中，SGLT2抑制剂能够显著降低促炎因子如IL-6和TNF-α的水平，同时减少氧化应激和炎症标志物。此外，SGLT2抑制剂还可能通过抑制NLRP3炎症小体的激活来减少炎症反应。NLRP3炎症小体在多种心血管疾病中起重要作用，其激活会导致促炎细胞因子的释放，进而加重心脏损伤。通过抑制NLRP3炎症小体，SGLT2抑制剂可能在心力衰竭的治疗中发挥关键作用。值得注意的是，这些抗炎效应不仅限于心脏，还可能涉及其他器官，如肾脏和血管系统。

纤维化是心力衰竭患者心脏结构重塑的重要表现之一。SGLT2抑制剂可能通过抑制促纤维化信号通路来减少心肌纤维化。例如，在心肌梗死（MI）模型中，达格列净被发现能够减少反应性氧物种（ROS）的产生，并降低成纤维细胞和M2巨噬细胞的浸润。这可能与SGLT2抑制剂对TGF-β1和Smad蛋白的抑制作用有关。此外，SGLT2抑制剂可能通过直接作用于心脏成纤维细胞，诱导其进入静止状态，从而减少细胞外基质的重塑。这些发现表明，SGLT2抑制剂在抗纤维化方面具有潜在的治疗价值。

自噬是细胞维持自身稳态和应对压力的重要机制之一。在心力衰竭和糖尿病的病理过程中，自噬功能往往受到抑制，导致细胞损伤和功能障碍。SGLT2抑制剂可能通过激活自噬相关信号通路，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Sirtuins和AMPK，来改善心肌细胞的自噬功能。这些蛋白的激活有助于清除受损的细胞器，减少炎症反应，并改善心肌细胞的能量代谢。此外，SGLT2抑制剂还可能通过促进营养剥夺信号通路，增强细胞的自噬活性，从而发挥保护作用。EMPEROR试验的亚组分析显示，SGLT2抑制剂可显著改变与自噬相关蛋白表达的蛋白质组学特征，进一步支持了其在心力衰竭治疗中的作用机制。

尽管SGLT2抑制剂在临床试验中表现出显著的益处，但其具体作用机制仍需进一步研究。当前的理论认为，这些药物的作用可能涉及多个层面，包括直接的心脏效应和间接的全身性影响。例如，SGLT2抑制剂可能通过改善心脏血流动力学、减少动脉僵硬度、调节炎症反应、改善心肌钠离子平衡以及促进自噬等多种机制发挥作用。此外，它们可能通过调节体重、降低血糖、改善血压和尿酸水平等间接方式对心脏产生保护作用。然而，这些机制在不同患者群体中的作用可能存在差异，因此需要更多的临床和实验数据来验证。

总的来说，SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的应用已取得了显著进展，其作用机制也逐渐被揭示。尽管其降糖和利尿效应是已知的，但这些药物的保护作用似乎远不止于此。随着更多研究的开展，我们有望更全面地理解SGLT2抑制剂在心力衰竭中的作用，并进一步优化其在临床中的应用。未来的研究应着重于探索这些药物的多靶点作用机制，以及其在不同病理状态下的潜在疗效，从而为心力衰竭患者提供更有效的治疗方案。