钾竞争性酸阻滞剂

《Current Opinion in Gastroenterology》：Potassium-competitive acid blockers

　　酸抑制是胃食管反流病、消化性溃疡和幽门螺杆菌感染的常规治疗手段，但质子泵抑制剂（PPIs）存在起效慢、夜间酸控制不足等问题。钾竞争性酸阻滞剂（PCABs）作为新型酸抑制剂，具有快速起效、无需随餐服用、对夜间酸突破控制更佳等特点，多项随机对照试验显示其在愈合高级别食管炎和根除耐药性幽门螺杆菌方面优于PPIs，且安全性良好。

　　酸抑制治疗在多种胃食管疾病中发挥着关键作用，包括胃食管反流病（GERD）、消化性溃疡病（PUD）以及*Helicobacter pylori*感染的根除。传统的质子泵抑制剂（PPIs）虽然在临床中广泛应用，但其存在一些明显的局限性，例如酸稳定性不足、起效较慢、无法有效控制夜间胃酸反流以及需要在餐前服用等。这些问题在一定程度上限制了PPIs在某些患者群体中的疗效和使用便捷性。近年来，一种新型的酸抑制药物——钾竞争性酸阻断剂（PCABs）逐渐进入临床视野，展现出显著的治疗优势。

PCABs是一种全新的胃酸抑制剂，与PPIs相比，其在治疗症状性及糜烂性GERD、PUD和*H. pylori*感染方面表现出更强的酸抑制效果。这类药物的特点在于其能够迅速且持久地抑制胃酸分泌，无需在餐前服用，从而提升了患者的用药便利性。此外，PCABs在控制夜间胃酸反流方面也优于PPIs，这对于夜间症状频繁的患者来说是一个重要的优势。在多项随机对照试验（RCTs）中，PCABs被证实与PPIs相比，非劣效甚至在某些方面表现更优，特别是在治愈高级别食管炎（如洛杉矶分级C和D）和根除初次治疗的*H. pylori*感染方面。值得注意的是，PCABs的疗效不受食物摄入或胃酸水平的影响，其药效在首次给药后即可显现，且持续时间更长，为患者提供了更稳定的治疗效果。

PCABs的临床应用在全球范围内逐步扩大，目前已被批准用于多个国家和地区。例如，日本在2015年首次将vonoprazan引入临床，用于治疗糜烂性食管炎、GERD、PUD及*H. pylori*感染。随后，韩国和中国也相继批准了tegoprazan、fexuprazan、keverprazan等PCABs。2024年，韩国还批准了zastaprazan用于糜烂性食管炎的治疗。尽管PCABs的疗效显著，但其长期使用的安全性问题仍需关注。研究表明，PCABs可能导致高胃泌素血症，并可能增加胃肠道感染的风险。然而，超过10年的临床使用数据显示，PCABs的整体安全性良好，未发现严重不良反应的显著增加。

PCABs的作用机制与PPIs有所不同。胃酸的分泌主要由胃壁细胞中的H?/K?-ATP酶介导，而PPIs通过不可逆的共价键与该酶结合，从而抑制其活性。相比之下，PCABs以可逆的方式竞争性结合K?结合位点，从而更有效地阻断胃酸分泌。这一机制使得PCABs能够在短时间内发挥更强的酸抑制作用，并且其药效不受食物或胃酸水平的影响，因此在药物吸收和使用时间上更具灵活性。此外，PCABs的药代动力学特性也优于PPIs，其血浆半衰期更长，能够维持更长时间的酸抑制效果。

在治疗胃食管反流病（GERD）方面，PCABs展现出良好的应用前景。对于糜烂性食管炎，PCABs的治愈率与PPIs相当，甚至在某些情况下更高。特别是对于高级别食管炎，PCABs的治疗效果更为显著。在非糜烂性反流病（NERD）的管理中，尽管目前尚无直接对比PCABs与PPIs的随机对照试验，但已有研究显示，PCABs在缓解症状方面表现出更快速和更持久的效果。一些研究还发现，PCABs在首次用药后即可显著减轻症状，且在长期维持治疗中也显示出良好的效果。对于那些对PPIs治疗无效的患者，PCABs可能成为一种有效的替代选择。

在*H. pylori*感染的根除方面，PCABs也显示出潜在的优势。传统上，PPIs与抗生素联合使用是根除*H. pylori*的标准方案，但近年来的研究表明，PCABs在某些情况下可能比PPIs更有效。例如，在一项随机对照试验中，使用vonoprazan作为根除方案的一部分，其根除率显著高于PPIs联合疗法，尤其是在对抗克拉霉素耐药菌株时。此外，PCABs的强效酸抑制作用有助于保护某些对胃酸敏感的抗生素，提高其在胃内的稳定性，从而增强治疗效果。目前，vonoprazan已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于*H. pylori*的根除治疗，为患者提供了新的选择。

对于消化性溃疡病（PUD），PCABs同样表现出非劣效甚至优于PPIs的治疗效果。多项研究显示，PCABs在溃疡愈合率、预防出血以及降低溃疡复发率方面具有优势。例如，在一项网络荟萃分析中，vonoprazan在治疗由*H. pylori*引起的PUD时，显示出最高的溃疡愈合率。此外，PCABs在长期使用NSAIDs或阿司匹林的患者中，也能够有效预防胃溃疡的发生，为需要长期使用这些药物的患者提供了新的治疗方案。

尽管PCABs在治疗效果方面表现突出，但其在临床应用中的安全性问题仍然值得关注。目前的文献显示，PCABs的不良反应与PPIs相比并无显著差异，但长期使用可能导致胃泌素水平升高，进而增加胃肠道感染的风险。此外，PCABs的代谢途径与PPIs不同，主要依赖于CYP3A4/5酶系统，而非CYP2C19。这意味着PCABs的代谢受到遗传多态性的影响较小，从而减少了个体间疗效差异的可能性。然而，对于肝肾功能不全的患者，PCABs的剂量调整仍需谨慎，以避免药物蓄积。

随着PCABs的临床应用日益广泛，其在治疗其他胃肠道疾病中的潜力也逐渐显现。例如，PCABs在胃镜下黏膜切除术（ESD）后预防出血、减少NSAIDs相关溃疡复发等方面显示出非劣效甚至优越性。此外，对于某些胃肠道运动障碍患者，如硬皮病和胃轻瘫，PCABs可能在控制反流症状方面发挥重要作用。然而，目前关于PCABs在这些适应症中的应用仍需进一步研究，以明确其确切的临床价值。

未来，PCABs的应用领域有望进一步拓展。其快速起效、持久作用和不受饮食影响的特性，使其在治疗GERD、PUD和*H. pylori*感染方面具有独特优势。同时，PCABs的使用也可能减少患者对长期PPI治疗的依赖，从而降低相关副作用的风险。此外，PCABs可能在某些特定患者群体中提供更优的治疗选择，例如那些对PPIs反应不佳或无法耐受其副作用的患者。随着更多PCABs进入市场，其在临床实践中的适应症可能会更加多样化，进一步改善患者的治疗体验和预后。

总体而言，PCABs的出现为胃食管疾病的治疗带来了新的希望。其在缓解症状、促进溃疡愈合和根除*H. pylori*感染方面的表现，为患者提供了更有效的治疗方案。虽然其长期安全性仍需进一步研究，但当前的临床证据表明，PCABs具有良好的安全性和疗效，有望在未来成为胃酸抑制治疗的重要选择。随着更多临床研究的开展，PCABs的应用范围和临床价值将进一步明确，为患者带来更优质的治疗体验。