联合使用程序性细胞死亡蛋白1抑制剂和聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床评估：来自一项真实世界研究的见解

《Current Urology》：Clinical evaluation of combined programmed cell death protein 1 inhibitor and poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor in metastatic castration-resistant prostate cancer patients: Insights from a real-world study

　　本研究评估了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与PARP抑制剂氟唑帕利联合治疗在多次治疗失败后进展的mCRPC患者中的疗效和安全性，结果显示中位影像学无进展生存期为5.1个月，总生存期8.1个月，安全性可接受。

　　该研究聚焦于一种新型治疗方案在晚期前列腺癌患者中的应用，旨在评估一种PD-1抑制剂与PARPi（聚ADP-核糖聚合酶抑制剂）联合使用的效果与安全性。研究对象为已经接受过多种治疗但仍出现疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，这是前列腺癌治疗中最为困难的阶段之一。这类患者通常在常规治疗手段如多西他赛（docetaxel）和新一代激素药物（NHAs）后仍无法控制病情，因此亟需探索新的治疗策略以延长生存期并提高生活质量。

PD-1抑制剂属于免疫检查点抑制剂（ICIs），通过激活免疫系统来攻击癌细胞。然而，在mCRPC中，肿瘤微环境往往具有较强的免疫抑制性，使得PD-1抑制剂的单独使用效果有限。PARPi则是一种靶向DNA修复机制的药物，主要用于携带同源重组修复基因突变（HRRm）的患者，尤其是那些具有BRCA1/2突变的患者。这类药物能够通过干扰癌细胞的DNA修复能力，导致其死亡。近年来，一些研究指出，PARPi可能通过多种机制增强肿瘤的免疫原性，从而提高对PD-1抑制剂的敏感性。这一理论为PD-1抑制剂与PARPi联合治疗提供了基础。

在本研究中，研究人员选择了camrelizumab（一种PD-1抑制剂）与fluzoparib（一种PARPi）的组合进行试验。这种组合疗法被用于治疗已经接受过至少两种新一代激素药物和多西他赛的mCRPC患者。研究采用的是开放标签、单臂、前瞻性设计，这意味着所有患者都接受了相同的治疗方案，且研究者和患者都清楚治疗内容，这在一定程度上可能影响结果的客观性，但也能够更真实地反映实际临床环境中的治疗效果。

研究结果显示，共有8名患者参与了该试验。这些患者的中位年龄为70.5岁，从mCRPC确诊到接受PD-1抑制剂和PARPi联合治疗的中位时间约为17.3个月，平均接受了5个疗程的治疗。研究的中位随访时间为6个月。从疗效数据来看，患者的中位影像学进展无事件生存期（rPFS）为5.1个月，中位总生存期（OS）为8.1个月，中位前列腺特异性抗原进展无事件生存期（PSA-PFS）为3.1个月。这些数据表明，尽管患者处于疾病晚期，但联合治疗仍显示出一定的抗肿瘤活性。

在安全性方面，研究发现，87.5%的患者出现了至少一种与治疗相关的不良事件（AEs），其中37.5%的患者出现了3级或以上的严重不良事件。然而，值得注意的是，没有患者因为不良事件而停止治疗。最常见的不良事件包括血红蛋白水平下降、白细胞减少、中性粒细胞减少、食欲减退、体重减轻、疲劳和腹泻。其中，有两位患者出现了3级或以上的贫血，通过输血得到了有效管理。总体而言，不良事件的发生率较高，但大多数为轻度或中度，且未导致治疗中断。

这一研究的发现具有重要的临床意义。首先，它表明PD-1抑制剂与PARPi联合使用可能为晚期mCRPC患者提供了一种新的治疗选择。其次，研究中发现的一些潜在的生物标志物，如基线PSA水平和HRRm状态，可能有助于未来制定更个性化的治疗方案。然而，由于研究样本量较小，缺乏对照组，且随访时间较短，其结论仍需在更大规模的临床试验中进一步验证。

在讨论部分，研究人员回顾了以往关于ICIs在mCRPC中的应用研究。例如，KEYNOTE-199和CA184-043试验显示，ICIs单药治疗在mCRPC中的效果有限。因此，许多研究开始探索将ICIs与其他药物联合使用，如化疗或雄激素受体通路抑制剂。尽管这些联合治疗方案在某些患者中显示出一定的疗效，但其总体效果仍不够理想。鉴于此，研究人员认为，探索ICIs与其他治疗手段的联合使用，特别是与PARPi的组合，可能是未来研究的重要方向。

此外，PARPi在HRRm患者中的疗效已被多项临床试验所证实，如PROfound和PROpel试验。理论上，PARPi能够通过多种机制增强免疫系统的反应，包括上调PD-L1的表达、激活cGAS-STING通路以及促进T细胞介导的细胞毒性作用。这些机制为PD-1抑制剂与PARPi的联合使用提供了理论依据。然而，目前尚无足够的临床证据支持这一组合疗法在更广泛的mCRPC患者群体中的应用。

本研究的局限性主要体现在样本量较小、缺乏对照组以及随访时间有限等方面。这些因素可能影响研究结果的普遍性和可靠性。因此，未来的研究需要在更大规模的患者群体中进行，同时纳入对照组以更准确地评估联合治疗的效果。此外，长期随访数据对于全面了解治疗的安全性和耐受性至关重要。

尽管如此，该研究仍然为晚期mCRPC患者提供了一定的希望。它表明，在现有治疗方案难以控制病情的情况下，PD-1抑制剂与PARPi的联合使用可能是一种可行的选择。同时，研究中发现的生物标志物也为未来的临床决策提供了依据。例如，对于具有HRRm的患者，可能更容易从这种联合治疗中获益，而基线PSA水平可能与患者的预后相关。

在实际临床应用中，医生需要权衡治疗的潜在益处与可能的不良反应。尽管不良事件的发生率较高，但大多数为可管理的轻度或中度反应，且没有导致治疗中断。因此，在选择这种联合治疗方案时，医生应充分评估患者的个体情况，包括其整体健康状况、既往治疗史以及基因突变状态。此外，治疗过程中应密切监测患者的不良反应，并及时采取相应的干预措施，以确保治疗的持续性和有效性。

总体而言，这项研究为PD-1抑制剂与PARPi联合治疗在mCRPC患者中的应用提供了初步的证据。虽然其结果尚需进一步验证，但其显示出的抗肿瘤活性和可管理的安全性为未来的临床实践和研究方向奠定了基础。随着更多临床试验的开展，这种联合治疗方案可能会在更广泛的患者群体中得到应用，并为晚期前列腺癌患者带来新的治疗希望。