急性一氧化碳中毒中高压氧治疗（HBOT）诱发的非心源性肺水肿：病例报告及机制分析

《Maternal-Fetal Medicine》：HBOT-induced noncardiogenic pulmonary edema in acute carbon monoxide poisoning: A case report and mechanistic insights

　　患者因 metastatic melanoma 使用 nivolumab 治疗后出现两次严重 colitis 发作，经激素和 5-ASA 治疗后症状缓解但需继续免疫治疗。病例强调免疫检查点抑制剂可能激发隐匿性溃疡性结肠炎，需早期肠评估和多学科管理。

　　本案例描述了一位35岁男性在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗期间出现的严重肠道炎症反应。该患者患有转移性黑色素瘤，其治疗过程持续了9年，包括多种手术和系统性治疗。然而，在接受免疫检查点抑制剂治疗后，他的肠道症状显著恶化，最终被确诊为溃疡性结肠炎。该案例不仅揭示了免疫检查点抑制剂可能引发的肠道不良反应，也强调了在癌症治疗前对肠道症状进行系统性评估的重要性。

免疫检查点抑制剂在癌症治疗中扮演着关键角色，尤其是在转移性黑色素瘤的治疗中，PD-1（程序性细胞死亡蛋白1）抑制剂如纳武利尤单抗（nivolumab）的使用显著改善了患者的预后。这些药物通过增强T细胞对肿瘤的免疫反应，为许多晚期癌症患者提供了新的治疗选择。然而，它们也可能引发一系列免疫相关不良事件，影响多个器官系统，其中胃肠道反应尤为常见。已有大量研究报道，免疫检查点抑制剂可能加重患者原本存在的炎症性肠病（IBD）症状，如溃疡性结肠炎。此外，即使患者没有明显的肠道病史，免疫检查点抑制剂也可能诱发新的肠道炎症反应。

在本案例中，患者在开始接受纳武利尤单抗治疗前已有持续数月的轻微腹泻症状，但这些症状并未引起足够的重视。他并未表现出腹痛或便血等更明显的症状，而医生也未特别询问其肠道状况。因此，尽管他的粪便中钙保护素水平显著升高，但并未被及时诊断为溃疡性结肠炎。然而，在接受纳武利尤单抗治疗后，他的肠道症状迅速恶化，出现了频繁的便血和严重的腹泻，最终需要住院治疗。这表明，免疫检查点抑制剂可能不仅诱发新的肠道炎症，还可能加重原本未被发现的炎症性肠病。

在诊断过程中，结肠镜检查显示直肠和乙状结肠交界处存在溃疡和出血，组织病理学检查进一步确认了溃疡性结肠炎的诊断。尽管初步的结肠镜检查结果提示可能为外周T细胞淋巴瘤，但随后的检查和临床表现支持溃疡性结肠炎的诊断。此外，患者的粪便检测未发现感染性病原体，排除了其他可能的病因。这表明，在临床实践中，需要综合考虑患者的病史、症状变化以及实验室检查结果，以准确判断肠道炎症的性质。

治疗方面，患者首先接受了高剂量的静脉注射糖皮质激素（甲基泼尼松龙60毫克/天），随后在症状缓解后逐渐转换为口服糖皮质激素，并继续使用5-氨基水杨酸（5-ASA）作为维持治疗。尽管在急性发作期间暂停了纳武利尤单抗的治疗，但考虑到黑色素瘤的病情控制需求，该药物最终被重新启用。然而，纳武利尤单抗的再次使用导致了溃疡性结肠炎的进一步加重，患者再次出现频繁腹泻和便血，需要再次住院治疗。这一情况凸显了在癌症治疗过程中，如何在控制肿瘤进展与管理肠道毒性之间找到平衡的挑战。

在处理这种复杂情况时，医生需要根据患者的临床表现、实验室检查和影像学结果，制定个性化的治疗方案。同时，考虑到免疫检查点抑制剂可能引发的不良反应，医生还需要密切监测患者的肠道状况，以便及时调整治疗策略。此外，对于某些特定类型的免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂，其对肠道的影响可能更为严重，因此在选择治疗方案时需要谨慎考虑。

本案例的讨论部分指出，免疫检查点抑制剂可能不仅诱发新的肠道炎症，还可能加重原本未被发现的炎症性肠病。这表明，在临床实践中，需要对患者的肠道症状进行系统性评估，尤其是在接受免疫检查点抑制剂治疗前和治疗期间。此外，尽管免疫检查点抑制剂和未被发现的炎症性肠病在临床表现和组织病理学特征上有一定的重叠，但通过详细的病史回顾和实验室检查，可以更准确地区分这两种情况。例如，未被发现的炎症性肠病通常表现出慢性病的特征，如肠道结构的改变和基底淋巴浆细胞浸润，而免疫检查点抑制剂诱发的肠道炎症则可能更倾向于急性发作。

在治疗策略上，糖皮质激素仍然是处理免疫检查点抑制剂相关肠道毒性的一线治疗药物。然而，如果患者出现反复发作或对糖皮质激素不敏感的情况，可能需要考虑使用二线免疫抑制剂，如英夫利昔单抗（infliximab）或维多珠单抗（vedolizumab）。这些药物可以更有效地控制肠道炎症，同时减少对全身免疫系统的抑制。然而，在黑色素瘤患者中，使用抗肿瘤坏死因子α药物可能存在一定的风险，因为这些药物曾被用于黑色素瘤的局部治疗。因此，一些医生可能更倾向于使用维多珠单抗，以实现对肠道的局部免疫抑制，同时避免对全身免疫系统的过度影响。

在决定是否继续使用免疫检查点抑制剂时，医生需要权衡肠道炎症的严重程度和频率，以及癌症控制的需求。当前的指南建议，在症状缓解后重新启用免疫检查点抑制剂，并认为PD-1/PD-L1抑制剂比CTLA-4抑制剂更为安全。然而，在本案例中，患者的肠道炎症反应较为严重，因此在重新启用PD-1抑制剂后，需要继续密切监测其肠道状况，以便及时发现炎症的加重迹象。此外，定期检测粪便中的钙保护素水平，以及进行重复的结肠镜检查，都是评估患者肠道状况的重要手段。

本案例的结论指出，未被发现的溃疡性结肠炎可能在PD-1抑制剂的使用下被激活，导致严重的胃肠道毒性。因此，在接受免疫检查点抑制剂治疗前，对患者的肠道症状进行系统性评估至关重要。同时，合理使用糖皮质激素处理肠道炎症反应，以及采取多学科协作的方式，都是优化治疗效果的关键。如果患者出现反复发作或对糖皮质激素不敏感的情况，维多珠单抗可能是一个可行的治疗选择，以减少全身免疫抑制的同时，允许患者继续接受免疫治疗。

这一案例不仅为临床医生提供了重要的参考，也为未来的研究指明了方向。随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，其对胃肠道的影响也逐渐受到关注。因此，需要进一步研究免疫检查点抑制剂与炎症性肠病之间的相互作用机制，以及如何在临床实践中更好地管理这些不良反应。此外，还需要探索新的治疗方法，以减少免疫检查点抑制剂对胃肠道的毒性，同时保持其对肿瘤的治疗效果。通过这些努力，可以为患者提供更安全、更有效的治疗方案，从而改善其生活质量。