《柳叶刀》委员会警告：若不采取行动，全球肝癌危机将日益严峻

《Oncology and Translational Medicine》：Global Liver Cancer Crisis Looms Without Action, Lancet Commission Warns

　　肝癌为全球第六大癌症，中国病例占全球46.6%。尽管免疫联合抗血管生成治疗（三联疗法）显著改善预后，但手术转化率和生存率仍有限。本研究设计III期临床试验，比较FOLFOX系统化疗与肝动脉化疗栓塞（HAIC）联合卡瑞利珠单抗和替吉奥，评估其疗效及安全性，为优化治疗方案提供依据。

　　肝癌作为一种全球范围内严重的恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下。根据世界卫生组织的数据，肝癌已成为全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。其中，肝细胞癌（HCC）占据了所有原发性肝癌的约90%，成为威胁全球健康的重要疾病之一。在中国，肝癌的新发病例和死亡病例分别占全球总数的46.6%和47.1%，显示出这一疾病在中国的高发趋势。每年约有37万例新发肝癌病例，其发病率在恶性肿瘤中位居第四（26.92/100,000），而死亡率则位居第二（23.72/100,000）。尽管近年来通过疫苗接种、抗病毒治疗和早期筛查技术的进展，中国在肝癌防控方面取得了一定成效，但肝癌的发病率和死亡率依然很高，特别是在农村地区和高风险人群中。

肝癌的早期症状通常不明显，导致许多患者在疾病晚期才被确诊，这大大降低了患者的生存率。目前，肝癌的总体5年生存率低于15%，这凸显了早期诊断和有效治疗的重要性。因此，开发一种高效、安全、经济且易于推广的肝癌治疗方案显得尤为关键。当前，肝癌的治疗策略主要根据疾病阶段进行选择，其中BCLC（巴塞罗那临床肝癌）分期系统被广泛采用，该系统结合了患者的ECOG体能评分、Child-Pugh肝功能评分以及肿瘤状态等因素，用于判断治疗方案。

在早期肝癌（BCLC 0或A阶段）中，主要的治疗方式包括手术切除、消融术和肝移植。然而，即使在这些情况下，肝癌的5年复发率仍高达70%。对于无法手术切除的肝癌患者，经动脉化疗栓塞术（TACE）是标准的治疗方案之一，适用于BCLC B阶段、Child-Pugh A/B评分及ECOG体能评分0–1的患者。尽管TACE在临床中被广泛应用，但其疗效仍存在局限性，中位无进展生存期（mPFS）仅为7–8个月，且患者在两次TACE治疗后往往对后续治疗反应不佳，甚至可能导致肝功能恶化，从而限制了其在后续系统治疗中的应用。

随着分子生物学的不断发展，越来越多的新型药物被应用于肝癌的治疗，特别是在中晚期肝癌领域。免疫检查点抑制剂（ICIs）与抗血管生成靶向药物（AATDs）的联合疗法在临床试验中取得了显著成效。例如，IMbrave150、ORIENT32和CARES-310等研究显示，这种联合治疗可以显著改善晚期肝癌患者的预后，客观缓解率（ORR）达到20.5%–36%，中位无进展生存期为4.6–8.6个月，中位总生存期（mOS）则在19–22.1个月之间。这些数据表明，免疫靶向治疗正在成为肝癌治疗的重要手段之一。

与此同时，肝动脉灌注化疗（HAIC）作为一种局部治疗方式，因其能够直接将高浓度的化疗药物注入肿瘤供血动脉，从而提高药物在肝癌组织中的浓度，表现出一定的优势。在某些患者中，HAIC可以显著降低肿瘤负荷，甚至使较大的血管癌栓发生明显退缩，为后续手术切除或消融治疗创造条件。此外，TACE与HAIC在作用机制上与ICIs和AATDs有所不同，因此三联治疗方案（TACE/HAIC与免疫靶向治疗的联合）引起了众多学者的关注，并在临床实践中得到了应用。

近年来，一些回顾性及前瞻性研究指出，三联治疗方案在中晚期肝癌患者中表现出更高的疗效，包括更高的ORR、DCR（疾病控制率）以及更长的PFS（无进展生存期）。例如，在EMERALD-1和LEAP-012两项Ⅲ期临床试验中，TACE联合免疫靶向治疗与单纯TACE的比较结果显示，前者在无进展生存期和客观缓解率方面均有显著提升。这些研究结果促使三联治疗方案在临床实践中广泛应用，特别是在那些具有手术转化机会的患者中，成为当前的首选治疗策略。

在肝癌治疗领域，免疫靶向治疗与化疗的结合已成为研究的热点。已有研究表明，某些化疗药物如奥沙利铂和氟尿嘧啶能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，并激发机体的抗肿瘤免疫反应。动物实验进一步证实，奥沙利铂可以调节肝癌微环境，并与免疫检查点抑制剂产生协同效应。在胃肠道肿瘤和肺癌的研究中，也发现系统化疗与免疫靶向治疗的联合应用相较于单一免疫治疗，能够带来更显著的抗肿瘤效果。例如，KEYNOTE-811研究显示，帕博利珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗，能够将HER2阳性晚期胃癌的ORR从51.9%提升至74.4%。

基于这些研究结果，我们团队在临床实践中发现，当免疫靶向治疗与mFOLFOX静脉化疗（VIC）结合时，肝癌患者的治疗效果显著提高。因此，我们开展了一项Ⅰ期临床试验，研究mFOLFOX7方案联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼对BCLC III期肝癌患者的疗效。该研究是一项开放、单臂、探索性的临床试验，共纳入35名肝癌患者，其中33名为男性，2名为女性。患者的中位年龄为48岁（33–74岁），其中20名（57.1%）肿瘤最大直径≥10 cm，12名（34.3%）为VP4型肝癌。截至2024年6月，中位随访时间为14.3个月（6.0–25.6个月）。根据RECIST 1.1标准，确认的ORR为60.0%（95% CI，42.9–77.1），而根据mRECIST标准，ORR为68.6%（95% CI，52.4–84.8）。此外，22名患者（62.9%）成功接受了手术，其中8名（36.4%）达到了病理完全缓解（pCR）。值得注意的是，对于VP4型肝癌患者，ORR在RECIST 1.1标准下为66.7%，在mRECIST标准下为83.3%。疾病控制率（DCR）达到了97.1%（95% CI，91.3–102.9），表明该治疗方案在控制疾病进展方面具有明显优势。

此外，该研究中观察到的不良反应发生率为100%（35/35），其中Ⅲ–Ⅳ级不良反应（AEs）发生率为57.1%（20/35），所有患者在接受对症治疗后均有所改善。最常见的不良反应包括谷丙转氨酶升高（48.6%）、血小板减少（48.6%）以及谷草转氨酶升高（45.71%）。尽管不良反应发生率较高，但其疗效明显优于单独使用免疫靶向治疗或TACE。

为了进一步比较免疫靶向治疗与HAIC、VIC或TACE联合后的治疗效果，我们对比了多项Ⅱ期临床研究，如TRIPLET研究、VIC-TRIPLET研究、CARES-005研究以及CARES-310研究。结果显示，无论采用HAIC还是VIC作为化疗方式，三联治疗策略均显著提升了mPFS和ORR，与单独使用免疫靶向治疗相比效果更为显著。特别是VIC-TRIPLET研究中，患者的中位PFS达到15.5个月，而单纯HAIC治疗的中位PFS仅为10.38个月。此外，VIC-TRIPLET组的手术转化率（62.9%）明显高于其他组，显示出其在提高患者手术机会方面的潜力。

然而，值得注意的是，TACE和HAIC的使用受到患者原有肝病的限制，如肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病（NASH）等。尽管HAIC能够通过第一过效应降低抗肿瘤药物对全身的毒性，但其对肝脏的损害仍显著高于系统化疗，这可能影响患者的手术转化机会和长期生存。一项回顾性队列研究显示，接受FOLFOX-HAIC治疗的患者中，ICG清除率受损（ICG-R15 > 0.10）的比例显著上升（从10.8%增加到34.6%，*p* < 0.001），表明HAIC可能对肝功能造成更大的负担。

相比之下，系统化疗具有操作简便、技术门槛低、易于推广、可重复性强、患者舒适度高以及成本相对较低等优势。这些特点使得系统化疗在某些情况下成为更优的选择，特别是在需要提高治疗可及性和减少患者负担的情况下。因此，将免疫靶向治疗与系统化疗相结合，可能是未来肝癌治疗的重要方向。

基于这一思路，我们设计了一项Ⅲ期多中心临床试验，比较mFOLFOX系统化疗与mFOLFOX肝动脉灌注化疗在BCLC C期肝癌患者中的疗效。该研究是一项非劣效性、多中心、随机对照试验（NCT06172205），旨在探索系统化疗与免疫靶向治疗联合的治疗效果。研究结果已在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上以墙报形式展示，相关实验仍在进行中。

展望未来，随着药物研发的不断深入，肝癌治疗已进入免疫靶向治疗的3.0时代。三联治疗方案（如TACE/HAIC与免疫靶向治疗的结合）在临床实践中表现出显著的疗效提升，推动了肝癌治疗的进步。然而，在免疫靶向治疗时代，系统化疗的作用可能需要重新定义。与其单纯依赖化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，不如关注如何通过改善患者的全身免疫状态和优化肿瘤微环境，从而提高治疗的整体效果。因此，未来的研究应更加注重探索化疗药物在综合治疗中的最佳组合，以实现治疗的高效性、安全性和经济性。这不仅有助于提升肝癌患者的生存率，也有助于降低医疗负担，提高治疗的可及性。