乳腺癌幸存者项目：引领长期护理之路

《Oncology and Translational Medicine》：Breast Cancer Survivorship Program Navigates Long-Term Care

　　PD-1抑制剂联合GPRC5D靶向双抗治疗难治复发性多发性骨髓瘤有效且安全可控，保留T细胞功能并增强免疫应答。

　　

在欧洲血液学协会年会上公布的Ib期TRIMM-3研究的早期结果显示，PD-1抑制剂可能提高经过大量预处理的多发性骨髓瘤（MM）患者的GPRC5D靶向双特异性抗体（BsAb）疗法的疗效（摘要S200）。

在会议上，法国图卢兹大学血液学副教授Aurore Perrot博士介绍了Ib期TRIMM-3研究的最新结果，该研究评估了talquetamab与cetrelimab联合治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的效果。该试验主要针对曾接受过T细胞定向治疗的患者，显示出令人鼓舞的应答率、可接受的安全性以及PD-1阻断带来的潜在免疫益处。

Perrot在口头报告中指出：“[Talquetamab + cetrelimab]在曾接受过BsAb治疗的RRMM患者中引发了深度且持久的应答，这与[talquetamab + cetrelimab]在同样类型患者中的结果相似。”

研究设计

TRIMM-3（NCT05338775）是一项多中心、开放标签的试验，旨在评估皮下注射talquetamab和静脉注射cetrelimab在不适合现有疗法或无法从现有疗法中获益的RRMM患者中的疗效。剂量递增组（n=25）的患者每两周接受0.4或0.8 mg/kg的talquetamab，从第2周期开始逐步增加剂量；cetrelamab的剂量分别为80、160或240 mg，也是每两周给药一次。剂量扩展组（n=19）的患者同时接受0.8 mg/kg的talquetamab和240 mg的cetrelimab。所有患者均曾接受过CD3双特异性抗体（BsAb）治疗。

Perrot强调：“Talquetamab是首个获批用于RRMM的GPRC5D靶向双特异性抗体。曾接受过BsAb治疗的患者是一个新出现的群体，他们的需求尚未得到满足，因此这项研究具有重要意义。”

截至数据截止日期（2025年4月2日），共有44名患者接受了这种联合治疗，中位随访时间为10个月。患者的中位年龄为64岁；82%的患者属于三线难治性患者，70%的患者曾接受过B细胞成熟抗原靶向治疗。在剂量扩展组中，95%的患者之前使用的是CD3 BsAb治疗，且中位间隔时间仅为39天。

安全性和耐受性

添加cetrelimab似乎并未加剧talquetamab已知的安全性问题。Perrot在报告中指出：“添加cetrelimab并未加重与talquetamab相关的不良事件（AEs）。GPRC5D相关的AEs多为轻度，没有患者因此停药。” 常见的轻度不良事件包括口腔毒性（如味觉障碍）、指甲和皮肤变化以及皮疹。3/4级AEs发生在82%的患者中，主要表现为中性粒细胞减少（41%）和贫血（39%）。与cetrelimab相关的免疫介导的AEs（如皮肤相关事件18.2%、血液系统相关事件4.5%和胃肠道相关事件4.5%）与之前的PD-1抑制剂一致。 细胞因子释放综合征（CRS）主要发生在剂量递增阶段和第1周期（添加cetrelimab之前），没有患者因此停药。所有发生CRS的事件都通过ICANS得到控制（均为1级）。 56.8%的患者出现低丙种球蛋白血症，34.1%的患者需要静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。有一例患者因肺炎死亡。6名患者（14%）因AEs而停药，但其中只有两名患者同时停用了两种药物。

有希望的疗效信号

在整个试验组中，总应答率（ORR）为70%，66%的患者达到了非常好的部分应答（VGPR）或更好的疗效。6个月的应答持续时间（DOR）和无进展生存率分别为93%和72%。 在曾接受过CD3 BsAb治疗的剂量扩展组中，ORR为68%，63%的患者达到了VGPR。该组患者的DOR中位时间为12个月，9个月的DOR率为66%。 Perrot指出：“在曾接受过BsAb治疗的患者中，ORR为68%（VGPR率为63%），DOR中位时间为12个月，9个月的DOR率为66%。这些数据支持talquetamab作为联合治疗的有效成分，并表明PD-1抑制剂在RRMM中具有潜在疗效。”

T细胞重激活

流式细胞术分析显示，联合治疗能够维持B细胞计数并随时间增强T细胞反应。到第7周期第1天时，应答者的CD8+ T细胞扩增更为明显。 Perrot报告称：“CD8 T细胞上CD27表达的增加和CD57表达的降低表明T细胞重激活潜力更强，这可能改善曾接受过BsAb治疗患者的预后。” CD27与T细胞的存活和增殖相关，而CD57是细胞终末分化和衰老的标志物。“在曾接受过BsAb治疗、T细胞功能可能受损的患者中，cetrelimab可能通过重激活T细胞来增强talquetamab的效果。” 药代动力学数据显示，talquetamab的血清浓度与单药治疗时的水平相当，表明cetrelimab不会干扰药物的吸收。 这些概念验证数据表明，将talquetamab与PD-1抑制剂（如cetrelimab）联合使用可能是恢复这些患者抗肿瘤免疫的合理方法。 Perrot总结道：“这些结果令人鼓舞，支持进一步开发talquetamab + cetrelimab联合疗法，特别是对于那些在BsAb治疗后治疗选择有限的患者。” Dibash Kumar Das是本文的撰稿人