帮助患者做出选择：临终关怀还是未经验证的治疗方法？

《Oncology and Translational Medicine》：Helping Patients Decide: Hospice or Unproven Therapy?

　　男女在免疫治疗响应中存在性别和肿瘤类型特异性差异，基于TCGA数据的系统分析显示女性在肺鳞癌（LUSC）中受益更显著，而肺腺癌（LUAD）性别差异不显著，性别相关分子特征包括抗原性、免疫微环境及检查点蛋白表达

　　本研究围绕性别差异对免疫治疗效果的影响展开，旨在通过系统分析多种分子生物标志物，揭示男性与女性在免疫治疗反应中的不同表现。性别差异在生物学和生理学层面已被广泛认可，研究发现性别可能在先天免疫系统和适应性免疫系统中发挥重要作用，这进一步影响了自身免疫疾病的发生率、感染性疾病的发展以及疫苗接种后的免疫反应。在肿瘤学领域，性别差异也被认为是影响癌症发病率和死亡率的重要因素。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，性别差异在免疫治疗中的作用逐渐受到关注。然而，目前的研究结果并不一致，有的研究指出免疫治疗在男性中更有效，而有的则未发现显著差异。因此，如何在不同癌症类型中准确评估性别对免疫治疗效果的影响，成为当前研究的重点。

为了更精确地分析性别差异，本研究采用了系统的方法，针对多种分子生物标志物进行比较。这些生物标志物涵盖四个主要方面：肿瘤抗原性、总体免疫状态、免疫调节因子的存在以及肿瘤炎症微环境和T细胞状态。通过整合来自癌症基因组图谱（TCGA）的多组学数据，包括基因突变、拷贝数变异和基因表达数据，研究团队能够全面评估性别差异对免疫治疗反应的影响。此外，为了确保研究结果的可靠性，研究人员采用了逆概率加权（IPW）方法，通过调整年龄、分期、种族和肿瘤纯度等变量，构建了性别平衡的样本队列。这种方法的优势在于能够在不减少样本量或降低统计效力的情况下，提高组间比较的准确性。

研究结果显示，在多种癌症类型中，男性与女性在多个分子生物标志物上表现出显著差异。例如，在膀胱癌（BLCA）、肾癌（KIRC）和肝癌（LIHC）中，女性患者的肿瘤抗原性相关标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）和新抗原数量，表现出不同的特征。这些差异提示，性别可能对肿瘤的免疫原性产生影响，进而影响免疫治疗的效果。此外，研究还发现，在不同癌症类型中，男性和女性的总体免疫状态存在差异，例如CD8+ T细胞的比例在男性膀胱癌患者中更高，而女性肺癌患者则表现出更高的M1巨噬细胞和树突状细胞比例，这可能意味着女性患者具有更活跃的抗肿瘤免疫环境。这些发现不仅有助于理解性别对免疫治疗反应的潜在机制，也为未来的个体化治疗策略提供了依据。

在免疫调节因子方面，研究团队发现某些关键的免疫检查点分子，如PD-L1、PD-1和PD-L2，在不同癌症类型中表现出性别特异性差异。例如，在肾癌、肺癌鳞状细胞癌（LUSC）和胰腺癌（PAAD）中，女性患者的这些分子表达水平显著高于男性。这表明，性别可能影响免疫检查点分子的表达模式，从而影响免疫治疗的疗效。此外，研究还发现，其他潜在的免疫检查点分子，如TIM-3和TIGIT，在这些癌症类型中也表现出性别差异，进一步支持了性别对免疫治疗反应的复杂影响。

在肿瘤炎症微环境和T细胞状态方面，研究团队发现女性肺癌患者表现出更强的干扰素γ（IFN-γ）激活的T细胞状态，这种状态与免疫治疗的响应密切相关。同时，女性肺癌患者中T细胞耗竭的标志物表达水平也显著高于男性，这可能意味着女性患者更容易进入T细胞耗竭的免疫状态，从而影响免疫治疗的效果。然而，这一现象在肺腺癌（LUAD）中并不明显，提示性别差异可能在不同癌症亚型中表现出不同的模式。为了验证这一假设，研究团队利用公开的个体患者数据，分析了接受免疫治疗或传统化疗的850名NSCLC患者的生存数据。结果显示，在LUSC患者中，女性患者的生存获益显著高于男性，而在LUAD患者中，性别对治疗效果的影响并不显著。这一发现表明，性别差异在不同肺癌亚型中的作用可能存在差异，特别是在LUSC中，女性患者可能更受益于免疫治疗。

此外，研究还指出，目前的性别差异研究多基于临床试验数据的汇总分析，这种方法可能因多种癌症类型的混合而掩盖了真正的性别差异。因此，本研究采用更精细的方法，针对不同癌症类型进行独立分析，以揭示性别对免疫治疗反应的潜在影响。研究团队还强调，未来的研究需要更加关注性别与肿瘤亚型之间的相互作用，特别是在免疫治疗的临床试验设计中，应考虑性别差异以优化患者分层和治疗策略。

本研究的局限性也值得关注。由于TCGA数据库的更新频率有限，研究团队无法纳入最新的临床数据和分子标志物信息。此外，研究中缺乏单细胞和空间转录组学数据，这可能限制了对细胞类型特异性免疫差异的深入分析。因此，未来的研究应结合这些新兴技术，以提高对性别差异在肿瘤免疫微环境中的理解。同时，研究团队呼吁建立新的性别相关的免疫治疗评估体系，以更好地指导个体化治疗方案的制定。

总体而言，本研究为性别差异在免疫治疗中的作用提供了新的视角，揭示了不同癌症类型中性别对治疗反应的复杂影响。研究结果表明，性别差异不仅存在于某些特定的癌症类型中，还可能在不同的分子生物标志物上表现出显著的差异。这些发现对于未来免疫治疗的临床试验设计和个体化治疗策略具有重要意义，同时也为进一步探索性别与肿瘤免疫微环境之间的关系提供了基础。随着对性别差异机制的深入理解，有望开发出更精准的免疫治疗方案，以提高男性和女性患者的治疗效果和生存率。