综述：粒细胞单核细胞吸附疗法治疗慢性炎症性疾病与脓毒症

　　本综述系统阐述了粒细胞单核细胞吸附疗法（GMA）在慢性炎症性疾病及脓毒症中的应用进展。作为一种选择性清除活化粒细胞与单核细胞的体外免疫调节技术，GMA通过吸附柱（Adacolumn?）靶向去除促炎细胞，调节细胞因子谱（如降低TNF-α、IL-6，提升IL-10），重塑免疫稳态。其在溃疡性结肠炎（UC）、类风湿关节炎（RA）等慢性疾病中疗效显著，近年更拓展至脓毒症等急性炎症领域，日本已于2025年批准其用于脓毒症辅助治疗，为免疫过度激活相关疾病提供了非药物干预新策略。

　　

背景与作用机制

粒细胞单核细胞吸附疗法（Granulomonocytapheresis, GMA）是一种长期用于治疗难治性慢性炎症性疾病的体外治疗技术。近年来，探索性临床研究表明GMA对脓毒症有效，并于2025年8月在日本获批应用于临床。本文旨在系统介绍GMA在慢性及急性炎症中的作用机制与临床应用进展。

GMA是一种选择性体外治疗技术，通过特异性清除活化的粒细胞和单核细胞——多种免疫介导疾病中炎症反应的关键驱动细胞，从而发挥免疫调节作用。该技术最初开发用于溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC），随后在克罗恩病、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）及皮肤病等多种疾病中显示出疗效。其机制在于消耗活化髓系细胞并改变细胞因子谱，如降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6），同时增加抗炎因子IL-10，旨在恢复免疫稳态，避免传统药物所致的全身性免疫抑制。

GMA的作用原理

GMA通过体外循环中的醋酸纤维素 beads（Adacolumn?，日本JIMRO公司生产）选择性吸附外周血中活化的粒细胞和单核细胞。这些 beads 通过补体（C3b）和Fcγ受体与白细胞结合，实现物理吸附促炎细胞，同时保留淋巴细胞。被清除的细胞高表达CD11b，并释放TNF-α、IL-1β等细胞因子。清除这些细胞群体可降低循环细胞因子水平，促使免疫反应向炎症消退方向转变，且不引起全身免疫抑制。这一细胞选择性清除策略是GMA治疗原理的核心。

靶向白细胞

GMA特异性针对髓系白细胞，尤其是中性粒细胞和单核细胞。这两种细胞在天然免疫应答中至关重要，参与多种炎症疾病的发病机制。活化时，它们高表达表面分子（如CD11b/CD18、Fcγ受体和补体受体），通过与醋酸纤维素 beads 的相互作用被吸附。 beads 设计模拟免疫复合物包被表面，通过补体调理和Fc受体介导机制结合循环白细胞。

单次GMA会话中，约60-70%被吸附的白细胞为中性粒细胞。这些细胞是TNF-α、IL-1β、IL-8等促炎细胞因子以及组织损伤酶和活性氧的主要生产者。单核细胞约占吸附细胞的20-30%，通过细胞因子产生及分化为巨噬细胞和树突状细胞参与系统性炎症。重要的是，Adacolumn?优先结合活化而非静止的白细胞，增强其选择性并减少脱靶效应。

相比之下，淋巴细胞和血小板因缺乏显著FcγR表达而不易与 beads 相互作用，故得以保留。淋巴细胞保存使适应性免疫系统保持完整，有助于最小化广泛免疫抑制风险，这是GMA相较于传统药物疗法的关键优势。这种在保留整体免疫能力的同时靶向清除炎症细胞的特点，使GMA在慢性自身免疫性疾病和急性炎症条件（如脓毒症）中具有治疗吸引力。至于血小板，Nishida等人的脓毒症研究报告基线血小板计数从118.5×10³/μL降至第3天的58.5×10³/μL。机制虽不明确，但活化白细胞-血小板间的相互作用可能与血小板清除相关。

免疫调节效应

GMA通过选择性清除活化的中性粒细胞和单核细胞（TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的主要来源）发挥免疫调节作用。这种清除导致系统性细胞因子水平降低及相关炎症减轻。此外，GMA促进向抗炎免疫谱的转变，包括提升IL-10水平和调节性T细胞活性。该疗法还诱导循环中活化白细胞凋亡，并促进骨髓释放未成熟、反应性较低的髓系细胞。这些效应有助于免疫稳态的恢复，且无药物疗法常见的全身免疫抑制。

临床前研究

尽管GMA数据多来自临床研究，但多项动物模型揭示了其生物学效应。

在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，输注经醋酸纤维素 beads 预处理的白细胞可改善结肠炎症状。TNF-α等炎症细胞因子显著降低，组织学炎症评分改善。

在类风湿关节炎大鼠模型中，GMA选择性清除活化免疫细胞，去除中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤（NK）细胞和B细胞，但不影响T细胞。结果表明，除细胞清除外，GMA修饰血液成分，可能恢复免疫平衡并促进关节炎愈合。Nakazato等人证明Adacolumn?吸附约20%循环粒细胞和单核细胞，显著减少其向关节炎大鼠炎症部位的迁移，这可能解释其在类风湿关节炎中的快速抗炎作用。他们还显示这种血液吸附不影响T细胞迁移，但显著抑制其抗原反应性。

人体血液和动物模型的离体研究表明，醋酸纤维素 beads 刺激单核细胞释放IL-10并抑制其向促炎巨噬细胞分化。此外，吸附表面减少中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成并减轻氧化爆发活性。这些发现支持GMA不仅通过物理清除，还通过动态免疫重编程发挥作用。

对炎症性肠病及其他炎症疾病的影响

GMA的临床研究最广泛开展于UC患者，显示其安全有效。日本早期多中心研究报告，在中度至重度UC且激素依赖或激素难治性患者中，GMA具有高缓解率和激素节约效应。Hanai等人进行的随机双盲假对照试验显示，与泼尼松疗法相比，GMA显著改善临床应答率，疾病活动评分和黏膜炎症显著降低。重要的是，该疗法耐受性良好，安全性优，不良事件发生率低。

进一步临床研究将GMA应用扩展至儿童患者和肠外表现人群。GMA也在克罗恩病中探索，并在特定病例中显示潜在益处，但结果较UC更具变异性。在类风湿关节炎中，GMA显著改变血清细胞因子，降低TNF-α、IL-15和RANTES（活化调节、正常T细胞表达和分泌），同时增加IL-10，这与临床改善相关，尤其在治疗应答者中。另一项试验显示，GMA联合改善病情抗风湿药（DMARDs）对症状缓解和炎症标志物具有叠加效应，尤其对生物制剂耐药患者。

荟萃分析进一步确认GMA在诱导缓解和维持UC临床应答中的功效。但益处似乎在未使用激素或中度活动性疾病中更显著，而在广泛结肠受累或高炎症负荷患者中一致性较低。最佳治疗方案（如会话次数和频率）仍在研究中，证据表明强化方案对难治性病例可能更有效。

总体而言，临床研究强调GMA作为各种炎症疾病安全有效的辅助疗法，尤其在UC中前景广阔，在系统性炎症综合征中的新作用正在 emerging（表1）。然而，需要大规模随机对照试验，特别是在危重人群中进行，以进一步验证其疗效并确定其在现代治疗算法中的地位。

GMA对肠道外具有显著影响，尤其是通过调节系统性免疫反应。它减少循环中活化的粒细胞和单核细胞，导致TNF-α和IL-1等促炎细胞因子降低，在类风湿关节炎、银屑病和坏疽性脓皮病中得到证实。临床研究显示GMA改善难治性自身免疫和中性粒细胞驱动疾病的症状，安全性良好，常无需全身免疫抑制剂（表2）。这些免疫调节效应促进皮肤病变、关节炎症和溃疡愈合的消退，突显GMA作为炎症性疾病相关肠外免疫介导表现的有前景的辅助或替代疗法。

对脓毒症的影响

脓毒症是一种危及生命的疾病，其特征是感染导致的失调性全身炎症，引起器官功能障碍和高死亡率。尽管抗菌疗法和支持治疗有所进展，但脓毒症的免疫调节策略仍是未满足的重大需求。近年来，GMA被提出作为调节早期脓毒症特征性高炎症反应的治疗方法。

活化中性粒细胞和单核细胞是脓毒症诱导组织损伤的核心。它们的过度活化导致细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）、蛋白酶和活性氧的过量释放， contribute to 内皮损伤、凝血病和器官功能障碍。GMA选择性清除这些细胞而不广泛抑制适应性免疫的能力，提供了一种机制上靶向的干预。此外，GMA可能将单核细胞极化转向抗炎表型，并减少循环DAMPs和细胞因子风暴介质。

临床前证据显示，Hara等人开发了一种新型免疫调节血液净化系统，结合使用Adacolumn?的GMA和细胞因子吸附血液过滤器（AN69ST膜）。使用脂多糖（LPS）刺激的新鲜猪血，该系统选择性清除活化粒细胞和单核细胞，降低其吞噬活性和粘附性，同时保留淋巴细胞。他们声称该系统通过抑制促炎细胞因子的过度增加，具有有利的免疫调节效应，从而避免过度炎症和器官功能障碍。另一项实验性猪脓毒性休克模型（由腹膜炎诱导）显示，GMA attenuates 全身炎症反应。具体而言，与对照组相比，GMA处理动物表现出血浆TNF-α和IL-6水平降低，血流动力学 preserved，肺损伤减轻。组织学分析显示肺和肾组织中白细胞浸润减少。另一项啮齿动物研究表明，在盲肠结扎穿孔后18小时进行2小时早期GMA。治疗显著降低血清细胞因子水平并提高存活率。

临床观察数据仍有限，主要为观察性。在一小系列接受GMA作为辅助治疗的多器官衰竭脓毒症患者中，报告了血管加压药需求、血清细胞因子和降钙素原水平降低。患者还显示SOFA评分（从基线至第7天的SOFA评分变化为-5，P<0.01）和乳酸清除率改善，表明血流动力学稳定性和器官灌注增强。该研究中，GMA通常设定血流速50 mL/min，持续120分钟，3天内使用五个柱。第二轮在第一轮后12小时（±6小时）开始，第三轮在第一轮后24小时（±6小时）开始，第四和第五轮在前次使用后24小时（±6小时）开始。

COVID-19大流行期间，GMA被探索用于治疗表现出与细菌性脓毒症相似高炎症特征的严重SARS-CoV-2肺炎患者。一项初步研究表明，GMA清除表达CD11b、CD16和CD66b的粒细胞亚群，弱表达CD11c，与成熟和活化中性粒细胞一致，以及强表达CD14的单核细胞亚群，表明GMA可调节COVID-19中的高细胞因子血症。类似地，GMA预计对治疗COVID-19后成人多系统炎症综合征（MIS-A）有效。

当前局限性与未来潜力尽管初步数据 promising，但缺乏稳健的随机对照试验。关键限制包括危重患者血浆分离术的逻辑挑战、干预时机和患者选择。未来研究应聚焦早期脓毒症，使用如高中性粒细胞计数或细胞因子 panel 等生物标志物识别应答者。特别是，应仔细评估与现有脓毒症集束化治疗和抗菌疗法的整合。总体而言，GMA代表了一种有前景的辅助策略，用于早期脓毒症的免疫调节。其选择性靶向天然免疫过度激活可能补充当前脓毒症管理，但精心设计的临床试验对于定义其角色至关重要。

未来展望

识别预测GMA应答的生物标志物至关重要。外周中性粒细胞计数升高、粪便钙卫蛋白和循环细胞因子谱可能有助于分层最受益患者。白细胞亚型的转录组分析可指导治疗个性化。

在日本进行的临床研究中，GMA不良事件报告率为12.2%，无严重事件。但未来研究需仔细检查感染恶化和血小板减少风险。

成本方面，GMA比传统疗法更昂贵，且未普遍报销。在UC病例中，需要成本效益分析，考虑减少住院和激素使用，以证明更广泛实施的合理性。在资源匮乏环境中，培训