仑伐替尼（Lenvatinib）在临界可切除肝细胞癌中的疗效与肿瘤数量关系的研究

　　为解决临界可切除肝细胞癌（BR-HCC）患者对仑伐替尼治疗反应预测的问题，东京医学大学团队开展了一项回顾性研究，发现单发肿瘤是唯一独立预测因子，显著提高疾病控制率（DCR）和5年生存率（33.3%），为个体化新辅助化疗（NAC）策略提供了关键依据。

　　

在全球范围内，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）的发病率正持续攀升，且患者生存率普遍较低。作为一种具有高复发率的多中心性癌症，仅靠手术切除往往难以实现根治性治疗。近年来，随着靶向药物和免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）的快速发展，HCC的系统治疗策略有了显著进步。然而，对于被归类为“临界可切除”（Borderline Resectable, BR）的HCC患者，如何选择最有效的治疗方案仍是一个重大挑战。这类患者既不能直接手术，又可能通过新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy, NAC）降期后获得手术机会。仑伐替尼（Lenvatinib）作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI），已在不可切除HCC的一线治疗中显示出显著疗效，但其在BR-HCC患者中的应用价值和预测因素尚不明确。

在此背景下，日本东京医学大学八王子医疗中心的Naokazu Chiba及其团队开展了一项回顾性研究，旨在探索仑伐替尼在BR-HCC患者中的疗效预测因素，并评估其对患者生存结局的影响。该研究近期发表于《Langenbeck's Archives of Surgery》，为临床决策提供了重要依据。

本研究主要采用了回顾性队列分析的方法，纳入了2018年5月至2023年5月期间在该中心接受仑伐替尼作为初始治疗的30例BR-HCC患者。所有患者均依据2023年日本BR-HCC专家共识标准进行分类。患者每日口服仑伐替尼，根据体重调整剂量（≥60 kg者12 mg，<60 kg者8 mg）。疗效通过每月检测甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein, AFP）和维生素K缺乏诱导蛋白（Protein Induced by Vitamin K Absence-II, PIVKA-II）水平，并每两月进行计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）评估。肿瘤反应依据改良实体瘤疗效评价标准（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST）分为完全缓解（Complete Response, CR）、部分缓解（Partial Response, PR）、疾病稳定（Stable Disease, SD）和疾病进展（Progressive Disease, PD）。疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）包括CR、PR和SD患者比例。安全性根据常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）5.0版进行评估。统计方法包括Fisher精确检验、t检验、Mann-Whitney U检验、Kaplan-Meier生存分析和Cox风险模型等。

研究结果显示，在30例患者中，最佳治疗反应为PD者20例（67%），SD者4例（13%），PR者6例（20%），无CR病例。单因素分析发现，单发肿瘤是预测DCR的唯一独立因素（P<0.05），其他因素如年龄、性别、肿瘤标志物、肝功能评分等均无显著预测价值。

生存分析显示，SD和PR组的5年生存率为33.3%，显著高于PD组（P<0.05）。进一步分析发现，在6例达到PR的患者中，有4例为单发肿瘤但伴有血管侵犯、胆道侵犯或肝外转移；同样，2例在仑伐替尼治疗后接受根治性手术的患者也具有单发肿瘤伴上述特征。

根据BR-HCC分类标准绘制的患者分布图显示，多数应答者（SD/PR）为单发肿瘤但因血管侵犯、胆道侵犯或肝外转移而被归类为BR。这表明，尽管单发肿瘤通常属于可切除范畴，但合并上述高危因素时，仑伐替尼新辅助治疗可能带来显著获益。

典型病例介绍进一步佐证了这一发现。案例1为70多岁男性，患有单发HCC伴胆道肿瘤血栓（B3），经4个月仑伐替尼治疗后达到PR，成功实施右肝切除及胆道血栓清除术。案例2为80多岁男性，单发HCC伴门静脉侵犯（Vp2-3），经6个月治疗后达到PR，顺利接受左肝切除。

本研究通过回顾性分析明确了单发肿瘤作为仑伐替尼在BR-HCC中疗效预测的关键因素。尽管肝切除术仍是HCC最根治性的治疗方式，但其长期生存率仍不理想。近年来，ICI联合疗法虽取得进展，但其起效时间较慢，可能不适合需要快速降期的新辅助治疗场景。相比之下，仑伐替尼具有起效快、半衰期短（35.4小时）等优势，更利于术前短期应用。

研究的局限性包括回顾性设计、样本量小以及患者背景和病因异质性。此外，自2020年4月起阿特珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）在日本获批上市，可能与仑伐替尼存在选择偏倚。

综上所述，本研究首次基于BR-HCC专家共识标准，提出单发肿瘤是仑伐替尼治疗应答的重要预测因子。这一发现不仅有助于筛选适合仑伐替尼新辅助治疗的优势人群，也为个体化治疗策略提供了依据。未来仍需更大规模的前瞻性研究进一步验证这一结论，并探索仑伐替尼与其他药物（如ICI）联合应用的潜力。