绝经前降低风险输卵管卵巢切除术对骨密度的长期影响：一项18年随访研究揭示持续性骨健康风险

　　为解决BRCA1/2致病性变异携带者预防性卵巢切除术后长期骨骼健康风险不明确的问题，研究人员开展关于绝经前风险降低输卵管卵巢切除术(RRSO)对骨矿物质密度(BMD)长期影响的多中心研究。通过DXA扫描发现术前≤45岁组术后18年腰椎和股骨颈Z评分显著降低(β=-0.88和-0.51)，相对风险增加2.35倍和1.84倍，强调需加强对早期手术女性的骨骼健康咨询和监测。

　　

在遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征领域，BRCA1/2基因致病性变异携带者面临极高的卵巢癌发病风险。国际指南强烈推荐这类女性在完成生育后、自然绝经前接受风险降低输卵管卵巢切除术(RRSO)，可将卵巢癌风险降低96%。然而这种预防性手术带来一个严峻挑战——手术会导致女性突然进入更年期状态，比自然绝经平均提前10年以上。

早期自然绝经已被证实与骨矿物质密度(BMD)下降和骨折风险增加相关，但关于手术绝经特别是预防性卵巢切除术后长期骨骼健康影响的研究却十分有限。此前一些短期研究显示术后3年内会出现快速骨丢失，但医学界一直不清楚这种负面影响是会持续终身，还是随着时间推移逐渐减弱。这个问题的答案至关重要，因为骨质疏松性骨折的风险和后果随着年龄增长显著增加，尤其是髋部骨折会带来严重的发病率和死亡率。

为了解决这一关键问题，荷兰研究人员开展了一项名为HARMOny的多中心横断面研究，结果近期发表在《Osteoporosis International》期刊上。这项研究纳入了全国范围内721名有卵巢癌高家族风险的女性，其中493人在≤45岁时接受了绝经前RRSO，228人在≥54岁时接受了绝经后RRSO。研究采用双能X线吸收测定法(DXA)测量腰椎和股骨颈的骨密度，并通过Z评分（年龄调整值）进行比较分析。

研究人员主要应用了几项关键技术方法：使用双能X线吸收测定法(DXA)精确测量腰椎和股骨颈的骨矿物质密度；通过多变量线性回归和泊松回归分析评估组间差异；计算10年主要骨质疏松性骨折和髋部骨折风险使用荷兰人群校准的FRAX工具；检测血清β-C末端胶原交联(β-CTX)和I型前胶原N末端前肽(P1NP)作为骨转换标志物。所有参与者来自荷兰遗传性乳腺癌和卵巢癌研究(HEBON)队列，涵盖全国8个大学医学中心和荷兰癌症研究所。

BMD after premenopausal vs postmenopausal RRSO

研究结果显示，绝经前RRSO组的中位年龄为59.2岁，绝经后RRSO组为69.7岁，两组存在显著年龄差异。绝经前RRSO后的中位时间长达18.1年（IQR 15.3-21.3）。单变量分析表明，绝经前RRSO组的腰椎和股骨颈Z评分显著低于绝经后RRSO组。多变量线性回归分析调整体重指数(BMI)、吸烟和绝经激素治疗(MHT)使用等因素后，绝经前RRSO组仍然显示较低的Z评分（腰椎β=-0.88，95%CI：-1.10至-0.66；股骨颈β=-0.51，95%CI：-0.71至-0.31）。

泊

泊松回归分析进一步揭示，绝经前RRSO组发生Z评分≤-1.0的相对风险显著增高（腰椎RR=2.35，95%CI：1.26-4.40；股骨颈RR=1.84，95%CI：1.08-3.13；任一部位RR=2.05，95%CI：1.30-3.25）。

BMD in women aged 60-70 at study visit

为消除年龄差异影响，研究人员特别分析了60-70岁亚组人群。在这个重叠年龄段中，多变量分析显示两组间基于T评分≤-1.0的骨质疏松/骨量减少患病率无显著差异（腰椎RR=1.04，95%CI：0.74-1.48；股骨颈RR=1.09，95%CI：0.81-1.46）。两组间自我报告的一年内骨折发生率也无统计学差异。

然而，即使在这个年龄段，绝经前RRSO组的腰椎Z评分仍然显著低于绝经后RRSO组（β=-0.49，95%CI：-0.86至-0.12）。

Bone turnover markers

在60-70岁亚组中，两组间的骨转换标志物β-CTX和P1NP水平无显著差异。但研究人员发现，使用抗骨吸收药物(AR)者的骨转换标志物水平显著降低，而患有骨质疏松或骨量减少者的这些标志物水平显著升高。

BMD according to timing of premenopausal RRSO

在绝经前RRSO组内部，研究人员比较了41岁前手术（早期组）和41-45岁手术（晚期组）的女性。结果显示两组在BMD Z评分和骨质疏松/骨量减少患病率方面无显著差异，表明在这个年龄范围内，手术时的具体年龄对长期骨密度影响不大。

研究结论强调，绝经前RRSO与长期骨密度Z评分降低显著相关，这种影响在手术后18年仍然可检测到。这表明手术绝经对骨骼健康的负面影响不是暂时的，而是持续到晚年。尽管在60-70岁年龄段未发现骨质疏松/骨量减少患病率的显著差异，但Z评分的持续降低仍然具有临床意义，因为对于任何给定的T评分，老年女性的骨折风险都高于年轻女性。

这项研究的重要价值在于首次提供了绝经前RRSO后长期骨密度的可靠数据，随访时间远超既往研究。结果强调需要对接受早期预防性卵巢切除术的女性进行充分的骨骼健康咨询和长期监测。虽然目前不建议对所有这类女性进行主动筛查，但应将手术绝经（≤45岁）视为继发性骨质疏松的潜在原因，纳入骨折风险评估工具。未来需要更大样本量的研究来进一步阐明手术绝经对骨质疏松和骨折风险的长期影响，为临床实践提供更多证据支持。

^Springer