加压素与肾上腺素在儿童院内心脏骤停中的疗效比较：一项聚焦生理反应与生存结局的探索性研究

《Pediatric Research》：Comparison of vasopressin to epinephrine during pediatric in-hospital cardiac arrest: survival and physiologic responsiveness

　　本研究针对儿童院内心脏停搏（IHCA）中肾上腺素反应不佳的临床困境，探讨了后续使用加压素对比继续使用肾上腺素对自主循环恢复（ROSC）时间及舒张压（DBP）生理反应的影响。通过单中心回顾性队列匹配分析，研究发现两组在ROSC时间上无显著差异，但部分患者对加压素表现出DBP升高的生理反应。该研究为儿童心脏骤停抢救中替代血管加压药物的选择提供了初步的临床与生理学证据，提示需进一步研究以明确加压素的潜在获益人群。

　　

每年，美国有超过15,000名儿童经历院内心脏骤停（In-Hospital Cardiac Arrest, IHCA），这是儿科重症领域最危急的情况之一。当前的心肺复苏（Cardiopulmonary Resuscitation, CPR）指南推荐使用肾上腺素来提升主动脉舒张压（Diastolic Blood Pressure, DBP），从而增加冠状动脉灌注压（Coronary Perfusion Pressure, CoPP），以期实现自主循环恢复（Return of Spontaneous Circulation, ROSC）。然而，临床实践表明，并非所有患儿都对肾上腺素有良好的生理反应，而这种反应不佳与较差的生存结局密切相关。对于那些对首剂肾上腺素无反应的患儿，后续的抢救策略选择非常有限，这成为了提高儿童心脏骤停生存率的一个关键瓶颈。

尽管儿科CPR指南并未推荐使用血管加压素（Vasopressin），但实验室研究提示，对于肾上腺素无反应者，加压素可能通过作用于V1受体引起外周血管收缩，从而提升DBP和CoPP。然而，关于加压素在儿童IHCA中应用的临床数据十分匮乏，其真实的生理效应和临床效益尚不明确。为了解决这一知识空白，由Morgann Loaec等人领导的研究团队在《Pediatric Research》上发表了一项研究，旨在比较在至少接受过一剂肾上腺素的儿科IHCA患者中，后续给予加压素与继续给予肾上腺素对ROSC时间的影响，并深入探索加压素对DBP的生理效应。

为了回答上述问题，研究人员进行了一项单中心回顾性队列研究。他们利用费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia, CHOP）的前瞻性复苏数据库，筛选了2017年至2023年期间在儿科重症监护室（PICU）或心脏重症监护室（CICU）发生IHCA并至少接受过一剂肾上腺素的患者。研究设置了严格的纳入和匹配标准：加压素组患者需在至少一剂肾上腺素后接受了加压素；对照组（肾上腺素组）则通过1:1匹配产生，匹配因素包括年龄类别、疾病类别（心脏性 vs. 非心脏性）以及研究药物（加压素或肾上腺素）给药前所接受的肾上腺素剂量次数。最终成功匹配了41对患者。研究的主要结局指标是从研究药物给药到ROSC的时间。次要结局是生理学反应，定义为给药后DBP较给药前平均升高≥5 mmHg。研究人员还采用了回归间断点分析等统计方法，精细评估了给药前后DBP的变化趋势。关键技术方法包括利用前瞻性建立的机构心脏骤停数据库进行患者筛选和数据提取，基于动脉波形数据通过定制MATLAB代码进行压缩-by-压缩的DBP分析以获取高质量的生理参数，以及采用严格的匹配策略（基于年龄、疾病类别、 preceding epinephrine dosing）来构建可比的研究队列，以尽量减少混杂偏倚。

研究结果

患者特征与匹配队列

研究最终分析了41对匹配患者。两组患者在年龄、体重、性别、种族、疾病类别以及多种基础疾病方面均无显著统计学差异，表明匹配效果良好。不过，加压素组有既往IHCA史的患者比例（36.6%）高于肾上腺素组（17.1%），接近显著性差异（p=0.08）。 arrest characteristics 方面，两组在CPR持续时间、研究药物给药时间、 arrest原因、 arrest前血管活性药物使用以及 CPR期间其他干预措施（如钙剂、碳酸氢钠使用）等方面均无显著差异。整个队列的中位CPR持续时间为36.5分钟，研究中位给药时间（从CPR开始计算）为14.5分钟，中位给药前肾上腺素剂量为4剂。

主要临床结局：ROSC时间

在主要临床结局方面，加压素组有10名患者（24.4%）实现了ROSC，而肾上腺素组有15名患者（36.6%），两组无显著差异（p=0.34）。经过多变量Cox比例风险回归模型调整潜在混杂因素后，两组在达到ROSC的时间上仍无显著差异（调整后风险比aHR 0.73, 95% CI: 0.31-1.7, p=0.47）。事件结局方面，加压素组接受体外膜肺氧合（ECPR）的患者比例（22.0%）低于肾上腺素组（39.0%），但差异未达到显著性（p=0.10）；而加压素组以死亡作为事件结局的比例（53.7%）显著高于肾上腺素组（24.4%）（p=0.01）。两组生存出院率均较低，且无显著差异（加压素组9.8% vs 肾上腺素组14.6%, p=0.74）。

生理反应分析

在可评估动脉血压波形数据的亚组中（加压素组12人，肾上腺素组7人），研究人员深入分析了药物的生理效应。回归间断点分析显示，加压素给药后DBP平均变化为+2.3 mmHg（95% CI: -11.4, 16.0），而肾上腺素给药后DBP平均变化为-5.67 mmHg（95% CI: -15.13, 3.80）。根据预设的DBP升高≥5 mmHg为有效反应的标准，加压素组有4名患者（33%）出现反应，而肾上腺素组仅有1名患者（14%）出现反应，但组间差异无统计学意义（p=0.60）。

加压素反应者与非反应者比较

研究人员进一步比较了加压素组内反应者与非反应者的特征。所有12名可评估生理数据的加压素组患者其心脏骤停原因均为休克/低血压。反应者中实现ROSC的比例（50%）高于非反应者（12.5%），但差异未达显著性（p=0.24）。一个重要的发现是，从加压素给药到CPR结束的时间，在反应者中显著短于非反应者（中位时间：反应者11.4分钟 vs 非反应者25.1分钟，p=0.04）。这表明对加压素有生理反应的患者，其CPR持续时间更短。

研究结论与讨论

本研究的主要结论是，在已经接受多剂肾上腺素（中位数4剂）后、于CPR较晚阶段（中位时间14.5分钟）给予加压素，与继续给予肾上腺素相比，并未显著缩短ROSC时间或改善总体生存率。然而，研究也发现了一个有意义的现象：约三分之一的患者在加压素给药后出现了DBP升高（≥5 mmHg）的生理反应，其反应率高于匹配的肾上腺素组患者，且反应者的CPR持续时间显著缩短。这表明加压素可能对一部分特定患者群体具有生理学上的益处。

讨论部分指出，本研究存在一些重要的局限性。首先，这是一项回顾性研究，尽管采用了严格的匹配，但仍存在无法测量的混杂偏倚，特别是“适应证混杂”（confounding by indication）。数据显示，加压素更可能被用于那些对标准肾上腺素治疗无效、且可能不被考虑进行ECPR的危重患者，这解释了为什么加压素组死亡率更高。其次，样本量较小，尤其是具有可评估生理数据的亚组，限制了统计效力和对反应者特征的深入分析。第三，研究中许多患者在给药前DBP已经较高，可能超过了与良好结局相关的阈值，这限制了进一步升高DBP的空间，从而可能掩盖了药物的真实效应。

尽管存在这些局限性，本研究的意义在于首次在儿童IHCA中相对系统地比较了晚期加压素与肾上腺素的效应，并引入了精细的生理反应分析。它提示我们，加压素并非对所有肾上腺素无反应者都有效，但可能作为一部分患者的“救援”治疗选择。未来的研究方向应包括开展更大规模、前瞻性的研究，重点关注在CPR早期、患者出现舒张压低血压时使用加压素，并尝试识别哪些患者特征（如病因、基础生理状态）能够预测对加压素的良好反应。此外，探索不同的加压素给药策略（如更早给药、重复给药）也值得研究。

总之，这项探索性研究为儿童心脏骤停抢救中血管活性药物选择的复杂决策提供了新的见解。它强调了基于生理指标（如DBP）进行个体化治疗的重要性，并呼吁进行更深入的研究来优化那些对初始标准治疗反应不佳的患儿的抢救策略。