临床实践中司美格鲁肽（Semaglutide）或替尔泊肽（Tirzepatide）肥胖药物治疗中断原因分析及其政策启示

　　本研究发现，在临床实践中，近半数患者因费用或保险问题中断司美格鲁肽（Semaglutide）或替尔泊肽（Tirzepatide）治疗，副作用（14.6%）和药物短缺（11.8%）也是重要原因。研究强调需通过政策干预降低经济障碍，并优化医患沟通以提高GLP-1 RA和GIP/GLP-1受体激动剂的治疗持续性。

　　

研究背景

超重和肥胖是常见的慢性疾病状态，显著增加2型糖尿病（T2D）、心血管疾病、部分癌症、骨关节炎和阻塞性睡眠呼吸暂停等主要健康并发症的风险。近年来，肥胖药物治疗领域取得显著进展，特别是长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）司美格鲁肽（Semaglutide）以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双重受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）的出现。这些药物相比以往美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肥胖药物能带来更显著的体重降低，随机试验显示在超重或肥胖但不伴有T2D的患者中可实现15%–21%的体重下降。此外，司美格鲁肽治疗还能预防心血管事件，特别是在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的肥胖患者中。

与其它慢性疾病治疗类似，中止肥胖药物治疗会削弱健康益处，并导致大多数个体体重反弹。例如，在STEP 1试验的扩展研究中，停用司美格鲁肽和生活干预后，患者平均恢复了三分之二的已减体重，心血管代谢改善也随之逆转。同样，在SURMOUNT-4试验中，停用替尔泊肽导致体重大幅回升，仅17%的参与者保持了至少80%的减重成果。

在美国临床实践中，这些高效肥胖药物的中止使用相当普遍。尽管临床医生和第三方支付方推测了可能的原因（如费用和保险相关问题、药物短缺及副作用），但迄今为止尚无美国研究对此进行量化分析。了解这些原因有助于解决持续使用这些药物的障碍。本研究旨在描述临床实践中注射用司美格鲁肽或替尔泊肽用于肥胖治疗时早期（开始治疗后<3个月）和晚期（3–12个月内）中止使用的具体原因，并假设中止原因会随中止时间的不同而变化。

研究方法

这项横断面研究的数据来自克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）在俄亥俄州和佛罗里达州的电子健康记录（EHR），包括关联的Surescripts药房配药记录，时间跨度为2022年1月1日至2024年12月31日。Surescripts处方数据服务覆盖了美国几乎所有主要药房和药房福利管理商通过保险福利、现金、优惠券或其他方式支付的处方。

研究获得克利夫兰诊所机构审查委员会批准，作为使用常规临床实践数据的最低风险研究，豁免知情同意要求，并遵循加强观察性流行病学研究报告（STROBE）指南。

研究参与者为成年患者（年龄≥18岁），他们在2022年1月1日至2023年12月31日期间首次配药注射用司美格鲁肽或替尔泊肽用于肥胖治疗，基线体重指数（BMI）至少为30.0（在治疗开始日期或之前最近一次初级保健就诊时记录），或BMI至少27.0且伴有一种或多种体重相关合并症（如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病，包括冠状动脉疾病、心房颤动、心力衰竭和卒中），基线时无T2D且在指数日期前2年内未接受过减肥手术。为确保是首次配药，要求之前至少6个月未配过任何FDA批准的肥胖药物，包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、替尔泊肽、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、芬特明或奥利司他。T2D的定义为HbA1c水平至少6.5%或存在T2D诊断代码（国际疾病分类第九版代码250.X0或250.X2，或第十版代码E11.X）。治疗一年时中止肥胖药物治疗定义为上次供应耗尽后与下次配药之间或最后一次供应耗尽与研究随访结束之间的间隔超过90天。在药物之间转换（包括司美格鲁肽、替尔泊肽、利拉鲁肽、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、奥利司他、芬特明、二甲双胍、托吡酯、安非他酮、普兰林肽、唑尼沙胺和度拉糖肽）但间隔少于90天的患者不被视为中止肥胖药物治疗。将中止治疗的患者分为早期中止（指数日期后<3个月）和晚期中止（3至12个月）。选择3个月作为分界点是因为临床医生、研究人员和第三方支付方常用此时间点评估肥胖药物的早期反应，若反应不理想则调整治疗方案。研究涵盖了FDA批准用于肥胖的品牌药物（Wegovy和Zepbound）以及超说明书用于T2D的药物（Ozempic和Mounjaro），包括所有起始和维持剂量。

从符合上述条件的个体中，随机选择300名初始肥胖药物处方由克利夫兰诊所提供者开具且最后一次配药为司美格鲁肽或替尔泊肽的患者，进行人工图表审查以确定中止的主要原因。此数量根据研究目标的可行性预先确定。检查了治疗第一年内最早发生药物中止的情况。随机抽样在肥胖药物（司美格鲁肽、替尔泊肽）和中止时间（早期、晚期）方面保持平衡，并超量抽取男性患者，以优化研究效能并确保所有关键组别得到充分代表。

三名具有相关经验的独立评审员进行人工图表审查，以确定治疗中止的原因，包括任何报告的药物副作用。他们审查了提供者笔记、保险事先授权批准或拒绝的文件、药房和MyChart消息以及电话接触摘要。内容分析允许对通信、消息或内容进行分析，从而根据上下文进行推断。因此，使用它来对每位患者的中止主要原因进行分类。

编码系统包括基于现有文献和与处方者咨询的预定义类别；同时检查数据以确保没有其他显著类别。将治疗中止原因分为以下类别：（1）费用或保险相关（包括保险拒绝、制造商折扣券过期或自付费用无法承担），（2）药物短缺，（3）副作用，（4）转向复合药物，（5）体重减轻不满意，（6）其他，以及（7）未指明。

在图表审查开始时，通过Randolph的自由边际多评分者kappa测量了评分者间信度，满足预设要求κ > 0.75，表明“优秀”的一致性水平。随后，评审员和研究第一作者定期举行会议，交叉检查编码方法并协调指定编码员有疑问的任何案例。额外的效度检查包括定期验证提取的文本数据与所选代码，并独立审查20%的图表。

还从EHR中提取了社会人口学和临床变量以描述研究队列。年龄、性别、种族、民族、主要支付类型和基于人口普查区块组邻里数据的地区剥夺指数（ADI）记录自最接近指数日期的初级保健就诊。性别、种族和民族基于使用固定类别的自我报告。种族分为黑人、白人和其他群体（包括美国印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人、多种族、夏威夷原住民或其他太平洋岛民以及其他）。民族包括西班牙裔和非西班牙裔。ADI百分位数基于全国排名1至100，其中排名1的ADI表示最低劣势水平。支付类型分为私人、医疗保险、医疗补助和自我支付/其他。基线体重、BMI和年龄调整查尔森合并症指数也从EHR中捕获。

进行描述性分析以总结司美格鲁肽和替尔泊肽中止的主要原因，并按药物治疗中止时间分层。还进行了按支付类型、治疗开始年份和指数药物分层的终止主要原因的探索性分析。使用Pearson χ2检验和Fisher精确检验进行标准组间比较。所有统计检验均为双尾，α = 0.05用于确定统计显著性。所有分析均在R版本4.4.0中进行。

为评估关于司美格鲁肽和替尔泊肽中止主要原因的数据的稳健性，检查了结果从审查的前50%图表到75%和100%时的变化程度。

研究结果

从2022年1月1日至2023年12月31日，共有8184名患有肥胖或超重（伴一种或多种体重相关合并症）且无T2D的个体开始使用注射用司美格鲁肽或替尔泊肽进行肥胖药物治疗。其中54.9%（4492名）在第一年内中止了药物治疗。中止和未中止药物治疗的患者特征见表S2。

在随机选择的300名根据Surescripts数据确定已中止治疗的患者中，1名因药物治疗始于2021年被排除；11名因根据EHR中的进展笔记或患者MyChart消息仍在服用相关药物而被排除。分析样本包括288名在2022年1月1日至2023年12月31日期间首次配药注射用司美格鲁肽（145名）或替尔泊肽（143名）并在第一年内中止治疗的患者。平均年龄为52.1岁，基线体重为116.1公斤，基线BMI为39.7。179名患者（62.2%）为女性，109名（37.8%）为男性；41名（14.2%）为黑人，223名（77.4%）为白人，15名（5.2%）为其他种族；21名（7.3%）为西班牙裔。大多数患者有私人保险（221名[76.7%]）；41名（14.2%）有医疗保险，17名（5.9%）有医疗补助，9名（3.1%）为自付或有其他保险。ADI中位数为56.0。年龄调整查尔森合并症指数中位数为2.0。

在样本中，137名患者（47.6%）因费用或保险相关问题（包括保险拒绝、制造商折扣券过期或自付费用无法承担）中止药物治疗，42名（14.6%）因副作用，34名（11.8%）因药物短缺，7名（2.4%）因转向复合药物，5名（1.7%）因体重减轻不满意；31名（10.8%）因其他原因中止，32名（11.1%）患者在EHR中未指明原因。在因副作用中止治疗的患者中，最常报告的副作用包括恶心（13名）、腹痛（8名）、呕吐（7名）、腹泻（6名）和（加重）抑郁（4名）。其他原因包括与治疗过程无关的其他健康事件（9名）、对治疗的犹豫（5名）、作为减肥术前准备的药物治疗（4名）、达到理想体重后暂停/停止治疗（4名）、与所需文件相关的沟通问题（4名）、因外科手术暂停药物（2名）、其他个人原因（2名）以及患者不再符合肥胖药物治疗的BMI标准（1名）。

如表2所示，因费用或保险相关问题中止治疗在晚期中止患者中比早期中止更常见（54.0%对40.6%）。相反，因无法耐受副作用而中止在早期中止患者中比晚期更普遍（21.0%对8.7%）。如表3所示，因费用或保险相关问题中止治疗在医疗保险或医疗补助覆盖的患者中也比私人支付者更常见（分别为61.0%、76.5%和43.0%）。治疗中止原因的分布在不同治疗开始年份（2022年对2023年）或指数药物（司美格鲁肽对替尔泊肽）之间没有显著差异。敏感性分析的结果支持主要发现。

讨论

在这项随机选择的288名在第一年内中止注射用司美格鲁肽或替尔泊肽肥胖药物治疗的患者样本中，最常见的中止原因是费用或保险相关障碍（48%）、副作用（15%）和药物短缺（12%）。费用或保险相关障碍在所有时间点都是最常见的中止原因；然而，因费用中止的患者更可能在治疗后期这样做，而因副作用中止的患者倾向于更早中止。拥有医疗保险或医疗补助覆盖的患者因费用或保险相关障碍中止的比率更高。目前，大多数州医疗补助计划，包括俄亥俄州和佛罗里达州的医疗补助计划以及医疗保险D部分处方药计划，不提供肥胖药物覆盖。

尽管新兴数据表明这些药物的中止很常见，但据我们所知，这是第一项量化美国临床实践中中止具体原因的研究。先前的研究已经检验了保险类型、共付额和社会经济因素与新型肥胖药物的启动和持续使用的关联。最近一项研究报道了在爱尔兰专科肥胖诊所接受治疗的患者中，副作用、物流挑战、药物成本、供应短缺和对减重不满意是GLP-1 RA药物（主要是司美格鲁肽和利拉鲁肽）中止的主要原因。因通常与临床试验设置无关的因素（即费用或保险相关问题和药物短缺）中止可能导致关键3期试验中约1年的中止率（例如，STEP 1中2.4毫克司美格鲁肽为17%，SURMOUNT-1中替尔泊肽5–15毫克为14%–16%）与实际研究报告中（根据人群、药物组合和分析时间框架，中止率范围50%–65%）之间的显著差异。

我们的发现具有重要的临床和政策意义。第三方支付方将高中止率作为限制肥胖药物保险覆盖的关键理由。然而，我们的发现表明，高成本（通常由保险公司自身造成）和药物短缺显著导致治疗中止。尽管药物短缺已有所改善，但保险障碍仍然存在。这凸显了需要更细致的保险福利设计，依靠循证管理工具，而不是简单地限制或拒绝肥胖的药物覆盖。此外，制造商应评估有时限的储蓄计划和折扣券的长期影响。最后，认识到中止的主要原因可以促进医疗保健提供者与其患者之间更知情的讨论，帮助解决长期坚持这些高效药物的挑战。

本研究的优势包括其随机选择、平衡和同时代的样本，整合了Surescripts的处方配药数据与临床信息，以及使用丰富的数据源（包括提供者笔记、保险事先授权批准或拒绝、药房和MyChart消息以及电话接触）来确定治疗中止的原因。这项研究也有局限性。我们纳入了来自俄亥俄州和佛罗里达州单一大型综合卫生系统的成年患者。患者特征和医疗保健提供模式在全美各地各不相同，这可能限制我们发现的普遍性。对于11%的样本，EHR中未指明中止原因，其中一些患者可能具有本研究中确定的某一中止原因。尽管我们捕获了每位患者中止的主要原因，但一些个体可能具有其他导致中止治疗的因素。此外，尽管优惠券过期是药物中止的常见原因之一，但我们不知道接受优惠券的患者中有多少人坚持了他们的药物。这些药物的优惠券在研究期间持续时间各异，那些在治疗开始后≥12个月内过期的优惠券将落在研究随访之外，限制了我们全面捕捉优惠券过期影响的能力。未来的研究应解决有时限优惠券的益处和危害，这些优惠券可能对经历显著体重减轻然后恢复（也称为体重循环）的患者造成伤害。

结论

在这项涉及288名在第一年内中止注射用司美格鲁肽或替尔泊肽肥胖药物治疗患者的横断面研究中，近一半因高费用或保险相关障碍中止治疗，而副作用（15%）和药物短缺（12%）也是常见的中止原因。因费用或保险相关问题中止在3个月后更普遍，而副作用通常导致更早中止。我们的发现强调需要有针对性的干预措施来减轻这些因素。

利益冲突

Butsch博士报告在提交工作之外获得Novo Nordisk A/S、Eli Lilly and Co.、Boehringer Ingelheim和Abbott的咨询委员会费用以及Eli Lilly and Co.的研究资助。Rothberg博士报告在提交工作之外获得Blue Cross Blue Shield Association的咨询费用。其他作者声明无利益冲突。