综述：揭示牙髓神经在牙髓免疫防御与修复中的关键作用

　　本文系统综述了牙神经在牙髓免疫防御与修复中的核心作用，重点探讨了神经肽（如SP、CGRP）通过调控先天/适应性免疫（如TLR4、TRPV1/TRPA1通路）和促进组织再生（如DPSCs分化、修复性牙本质形成）的机制，为开发靶向神经-免疫-牙髓轴的新型治疗策略提供了重要理论依据。

　　

1 引言

牙髓通过牙本质形成、营养供给、感觉传导和防御机制维持口腔健康。近年研究发现，牙髓神经不仅是感觉和血管调节器，更是免疫应答与组织修复的关键协调者。当病原体通过龋坏或损伤侵入牙髓时，神经与免疫系统协同调控炎症并促进修复，这种神经-免疫-牙髓轴的相互作用为治疗牙髓疾病提供了新视角。

2 牙髓神经的解剖学特征

牙髓神经起源于三叉神经节（感觉纤维）、颈上神经节（交感纤维）和副交感神经节（副交感纤维），其中感觉纤维占比达90%。神经纤维主要分布于牙髓核心区、细胞丰富层和Raschkow神经丛，而交感纤维多环绕血管分布。神经通过释放经典神经递质（如谷氨酸、乙酰胆碱）和神经调节肽（如SP、CGRP、NPY）发挥作用，这些分子通过G蛋白偶联受体（GPCRs）或离子通道受体调控靶细胞功能。

3 先天免疫应答

3.1 神经识别病原体

牙髓感觉神经表达Toll样受体4（TLR4）和伤害性受体（TRPV1、TRPA1），可直接识别细菌脂多糖（LPS）等病原相关分子模式，触发神经元敏化和神经肽释放，启动免疫防御。

3.2 神经纤维增生

在龋源性牙髓炎中，神经生长因子（NGF）及其受体（p75NTR、TrkA）和生长相关蛋白43（GAP-43）显著上调，促进神经末梢向病损区增生，与免疫细胞浸润同步发生。

3.3 神经源性炎症

SP和CGRP通过增加血管通透性和诱导成纤维细胞释放IL-8、MCP-1等趋化因子，招募白细胞浸润。NPY和生长抑素则通过抑制SP/CGRP释放发挥抗炎作用，形成负反馈调节。

3.4 神经与免疫细胞的互作

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  单核/中性粒细胞：CGRP促进其招募至病损区，缺乏时导致感觉神经退化与组织损伤。
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  巨噬细胞：CGRP通过TSP-1/RAMP1轴促进M2型极化，SP通过NK1R抑制NF-κB/NLRP3通路诱导抗炎因子（IL-10、TGF-β）分泌。
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  肥大细胞：SP/CGRP通过MRGPRX2受体触发其脱颗粒，放大炎症反应。

4 适应性免疫应答

4.1 施万细胞的抗原呈递功能

在深龋病损中，去髓鞘的施万细胞（SCs）表达MHC-II，可直接激活CD4⁺ T细胞分化为Th1细胞，分泌IFN-γ和TNF驱动细胞免疫。

4.2 神经肽调控T细胞活化

SP增强抗原呈递细胞（APCs）与T细胞相互作用，而CGRP通过抑制巨噬细胞抗原呈递功能抑制T细胞激活，二者在浓度依赖模式下动态调节免疫平衡。

5 炎症后牙髓组织的修复与再生

修复过程分为四个阶段：适度炎症→祖细胞招募→增殖→终末分化与修复性牙本质形成。神经参与全程调控：

5.1 施万细胞的修复作用

SCs可去分化为施万细胞前体（SCPs），具备成牙本质样细胞分化潜能。其胞外囊泡（SC-EVs）通过SDF-1/CXCR4轴招募牙髓干细胞（DPSCs）并促进其成骨分化。

5.2 感觉神经的修复功能

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  神经肽调控：CGRP通过BMP-2信号促进DPSCs成牙向分化，但抑制成牙本质细胞矿化以缓解组织压力；SP通过NK1R以浓度依赖方式促进修复性牙本质形成。
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  形态发生信号：感觉神经分泌SHH和FGF支持牙髓间充质干细胞（MSCs）稳态，去神经化导致MSCs丢失、牙本质形成异常。

5.3 交感神经的修复调节

去甲肾上腺素（NE）通过α1B-肾上腺素能受体抑制DPSCs增殖迁移，维持其静息状态；多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）则促进其向成牙本质细胞分化。

6 结论

牙髓神经通过神经肽、细胞因子和形态发生因子的协同作用，构建了神经-免疫-牙髓调控网络。该网络不仅介导病原识别、免疫细胞活化和炎症调节，还直接参与干细胞招募、分化和组织再生，为靶向神经免疫交叉对话的牙髓再生治疗提供了新策略。未来需进一步探索施万细胞可塑性、自主神经系统作用及神经信号分子在牙髓修复中的临床应用。