嗅觉图谱（SoS）的构建及其在COVID-19相关嗅觉丧失的多模态定量MRI研究中的首次应用

　　本刊推荐：本研究首次构建了嗅觉通路综合图谱（SoS Atlas），整合灰质区域与白质纤维束，并应用多序列MRI技术（包括DTI、NODDI、qMT、QSM等）揭示COVID-19相关嗅觉丧失的神经机制。发现持续性嗅觉丧失（COVID-P）患者主要表现为神经炎症（41%）和轴突变性（31%），而康复者（COVID-R）以髓鞘改变（68%）为主，提示后脑（HB）是COVID-19神经病理改变的关键区域。

　　

引言

嗅觉功能障碍是多种神经系统疾病的常见症状，在COVID-19 pandemic期间尤为突出。尽管嗅觉丧失（anosmia）是SARS-CoV-2感染的早期标志性症状，但其潜在的神经机制尚不明确。此前缺乏一个全面的嗅觉通路结构图谱，阻碍了对相关组织属性变化的系统研究。嗅觉通路涉及多个脑区，包括嗅球（OB）、前嗅核（AON）、嗅结节（OT）、梨状皮质（PirC）、 entorhinal cortex（EC）、杏仁核（Amy）等初级嗅觉皮层（POC），以及 thalamus（Thal）、海马（Hippo）、下丘脑（Hypo）、岛叶（Ins）、 orbitofrontal cortex（OFC）等次级嗅觉皮层（SOC）。此外，后脑（HB）区域如脑干（BS）和小脑（Cb）也被发现与嗅觉处理相关，并在COVID-19患者的尸检中观察到异常。

材料与方法

研究使用了两组数据：来自Human Connectome Project（HCP）的10名健康对照（HC）的高分辨率扩散加权成像（DWI）数据用于构建SoS图谱；另一组包括8名COVID-19后持续性嗅觉丧失患者（COVID-P）、19名康复者（COVID-R）和17名HC，所有参与者均未接种疫苗且处于急性期后阶段。MRI协议包括3D inversion recovery、3D fast field echo和spin-echo echo-planar imaging序列，共提取了15种对神经炎症、轴突变性、髓鞘和铁含量敏感的MRI指标。

SoS图谱的构建包括灰质区域（GM-ROI SoS atlas）和白质纤维束（WM-Tract SoS atlas）两部分。GM区域通过手动分割和现有图谱（如Juelich atlas、FIRST atlas、SUIT atlas等）提取，共35个区域。WM纤维束通过概率性纤维追踪从HCP数据中提取，初始506条纤维束经过解剖学筛选和清理后，最终保留76条纤维束。

统计分析包括基于区域的分析和基于体素的分析，使用线性模型和一般线性模型，以年龄为协变量，并进行错误发现率（FDR）校正。

结果

SoS图谱成功构建，包括35个GM区域和76条WM纤维束。在COVID-19队列中，COVID-P组平均年龄52±12岁，UPSIT评分15±5；COVID-R组平均年龄38±13岁，UPSIT评分34±2；HC组平均年龄39±12岁。

与HC相比，COVID-P组在神经炎症相关（平均占总改变的41%）和轴突变性相关（31%）的MRI指标上表现出显著改变，主要影响后脑（56%）。COVID-R组则主要表现为髓鞘相关指标的改变（68%），也主要位于后脑（39%）。区域分析和体素分析均显示，COVID-P组FA、v_intra、T2*降低，MD、v_iso、qT1、g-ratio、QSM升高；COVID-R组则表现为BPF升高，g-ratio、T2b、QSM降低。

讨论

SoS图谱的构建为研究嗅觉通路提供了新工具，其首次应用揭示了COVID-19相关嗅觉丧失的复杂神经机制。COVID-P患者的改变以神经炎症和轴突变性为主，而COVID-R患者则以髓鞘改变为主，提示可能的髓鞘修复或补偿机制。后脑区域的显著受累突出了其在COVID-19神经病理中的重要性，可能与SARS-CoV-2通过脑干侵入中枢神经系统或引发自身免疫反应有关。小脑区域的改变也值得关注，因其高表达的cathepsin蛋白酶可能增加对SARS-CoV-2的易感性。

结论

SoS图谱的开发为评估神经系统疾病中的嗅觉改变提供了宝贵资源。在COVID-19相关嗅觉丧失中的应用揭示了后脑的关键作用，并为理解持续性症状的机制提供了新见解。针对神经炎症和髓鞘修复的治疗策略可能是未来临床研究的重要方向。