使用原型像差仪评估Fuchs角膜内皮营养不良的视觉与生活质量：一项横断面研究

　　本刊推荐：这项前瞻性横断面研究聚焦Fuchs角膜内皮营养不良（FECD），利用高分辨率像差仪（WFPI）评估临床参数、光学指标（如波前像差RMS、高通滤波图HPFM）与生活质量（NEI VFQ-25）的关联。研究发现较差眼的最佳矫正远视力（BDCVA）与患者主观感受相关性最强，而先进光学指标未能显著提升预测效能，提示当前光学度量尚不足以完全捕捉FECD患者的主观体验。

　　

研究背景与方法

Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）是一种进行性双侧退行性眼病，以角膜内皮细胞（ECs）丢失、形态改变和基质层内gutate形成为特征。该病患病率约7%~11%，与年龄和性别相关，病因涉及遗传与环境因素。传统上，FECD的诊断与分级依赖于裂隙灯显微镜检查，但近年来，Scheimpflug成像、前段断层扫描和镜面显微镜等客观检查手段逐渐成为标准替代方案。Descemet膜内皮角膜移植术（DMEK）及其与白内障手术联合的“DMEK三联术”是目前恢复视力的主流外科方法。

FECD患者的视觉质量受损主要源于两个因素：一是角膜形态改变引起的光学像差，已有研究报告该类患者存在显著的三叶草像差和球差；二是角膜混浊导致的异常散射，部分研究认为后向散射是视力损害的主因。近期还有学者发现，术前存在的后基质波纹等细微体征可能影响DMEK术后恢复时间。

在患者报告结局指标（PROMs）方面，较好眼的视力及散光情况与生活质量评分存在关联。尽管已有针对FECD的特异性问卷（如V-Fuchs）被开发并验证，本研究仍采用美国国立眼科研究所视觉功能问卷（NEI VFQ-25）进行评估，该问卷包含12个子项，总分范围0~100分。

本研究使用的高分辨率波前相位成像（WFPI）传感器集成于一台原型像差仪（T-eyede, Wooptix），其横向分辨率约8.6微米，能够揭示超出传统Hartmann-Shack原理或Zernike多项式描述范围的高频相位结构。在FECD患者中，经高通滤波处理的波前图（HPFM）可呈现与裂隙灯下gutate分布相对应的暗点模式，并可据此计算客观量化指标（如gutate数量、密度、三角剖分参数），从而有效区分FECD与健康眼。

研究设计为前瞻性横断面研究，连续招募2022年9月至2023年6月期间在西班牙马德里Jiménez Díaz基金医院就诊的患者。研究遵循赫尔辛基宣言原则，获医院伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。

FECD由三位经验丰富的眼科医生通过裂隙灯活体显微镜检查确诊，依据中央gutate、水肿及内皮变化进行诊断，并按改良Krachmer量表（I–VI期）分级。为处理临床异质性，患者按晶状体状态（人工晶状体眼与非人工晶状体眼）以及是否存在角膜水肿、色素和纤维化进行分层。

测量指标分为三类：一是临床变量，包括镜面显微镜所测内皮细胞密度（ECD）和中央角膜厚度（CCT）、最佳矫正远视力（BDCVA，以小数记录）、主观验光（球镜、柱镜及轴位，后转换为功率向量记号M、J₀、J₄₅）以及裂隙灯变量（水肿、色素、纤维化、白内障）；二是光学变量，使用高分辨率WFPI原型像差仪每眼连续采集五次，从常规波前中提取最高十阶的Zernike系数，并将主要像差类别（彗差、散光、球差）汇总为均方根（RMS）值，同时基于相位数据生成HPFM，并在3毫米瞳孔直径下计算九个预设指标，包括HPFM RMS、gutate样特征的数量/密度/直径/面积、光程差高度（OPDH）、相位粗糙度以及Delaunay三角剖分/凸包描述符；三是生活质量（QOL）变量，采用NEI VFQ-25问卷进行评估，并计算其复合分数及各子项分数。

统计分析方面，对于临床和光学变量，采用Kruskal-Wallis检验和Tukey HSD进行组间比较，并使用Benjamini-Hochberg错误发现率（BH-FDR）方法进行多重比较校正，结果报告校正后p值（p-adj）。对于VFQ-25子量表，使用普通最小二乘法（OLS）比较各组评分，并调整年龄和性别因素，报告均值差（β）及95%置信区间（CI）。变量间相关性采用Spearman相关性检验。为评估每眼定量变量与患者生活质量反应间的相关性，构建了线性回归模型，并针对多重比较进行BH-FDR校正。此外，还建立了两个模型来预测生活质量评分：一个不包含HPFM衍生变量，另一个则包含3毫米瞳孔下测得的指标。数据库管理和分析使用Python 3.8及statsmodels和SciPy库。

研究结果

共纳入100名患者（65%女性，35%男性），包括双眼数据。其中，40%的患者至少一眼为人工晶状体眼，38%处于Fuchs V期。CCT和ECD的获取率分别为75.5%和44.5%。原型像差仪成功测量了97%眼睛的光学像差，3毫米瞳孔直径下的HPFM分析成功率为78.5%。BDCVA和NEI-VFQ25数据全部收集完成，仅6只眼（3%）因无法通过光学矫正改善视力而未获得主观验光结果。

在临床、光学与生活质量变量的关联分析中，考虑每项眼部测量（29个变量）与QOL评分（13个子量表）的最佳相关值（最小值、最大值、均值、总和）的377种组合中，35%的情况下变量的最小值与QOL评分相关最强。例如，视力较差眼（BDCVA最小值）与NEI-VFQ25各子项的相关性均优于其他选项，其中与远距活动（DAs，r=0.45，p-adj<0.001）、一般视力（GVs，r=0.44，p-adj<0.001）和总分（r=0.42，p-adj=0.005）呈中等相关。

光学像差与生活质量评分的关系较不一致。部分光学指标与特定子量表显示出不显著的趋势，但这些关联在经过BH-FDR校正后均不再显著。高分辨率指标与患者报告结局的相关性有限，但有两个形态学HPFM指标——平均gutate大小和平均gutate直径——与视觉心理健康（VMH）子量表呈正相关（p-adj分别为0.009和0.010）。其他HPFM指标在校正后均不显著。这些孤立的关联并未能超越简单临床模型提高解释或预测性能。

在多变量回归模型中，最终仅对3毫米瞳孔数据进行了分析。当模型中不包含HPFM指标时，色彩视觉（CVs）的调整后判定系数（adj-R²）最低，为-0.02；远距活动（DAs）的adj-R²最高，为0.3，预测该分数的自变量包括年龄、性别、彗差RMS、散光、BDCVA和功率向量J₀。加入HPFM指标后，模型性能未有显著改善。

按临床亚组分析生活质量差异发现，至少一眼存在角膜水肿的患者双眼平均BDCVA显著低于无水肿者（均值差0.20 [0.08–0.32]；p-adj <0.001）。存在纤维化的患者视力也较差（均值差：0.137 [0.02–0.26]，p-adj = 0.01）。人工晶状体眼与非人工晶状体眼在BDCVA上无显著差异（均值差：0.06 [–0.05, 0.15]，p-adj = 0.76）。屈光结果方面，除散光外，各临床亚组在M、J₀或J₄₅上无显著差异，人工晶状体眼存在较高的逆规散光（J₀均值差：0.26 [0.03, 0.49] D，p-adj = 0.02）。

有无色素的眼睛在各项参数上均无显著差异。在调整年龄和性别并经BH-FDR校正后，仅角膜色素与更好的VFQ-25评分相关，具体表现为近距活动（β=15.5, 95% CI 5.99–25.03, p-adj=0.009）和周边视觉（β=14.9, 95% CI 8.85–20.96, p-adj<0.001）得分较高；其余组间对比在校正后均不显著。不同Fuchs分级阶段的QOL评分无统计学差异。

HPFM指标的可行性及临床相关性方面，像差仪检测成功率为97%（194/200眼），3毫米HPFM分析成功率为78.5%（157/200眼）。在眼水平上，多项HPFM衍生指标与临床状态相关：RMS与临床分级（r=0.298, p-adj<0.001）和ECD（r=?0.314, p-adj=0.02）相关；OPDH与Fuchs临床分级（r=0.332, p-adj<0.001）、CCT（r=–0.305, p-adj=0.018）和ECD（r=–0.367, p-adj=0.009）相关；Delaunay三角剖分与临床分级呈负相关（r=?0.294, p-adj<0.001），与ECD呈正相关（r=0.353, p-adj=0.011）。检测区域数、gutate密度等指标也与Fuchs分级和ECD存在显著关联。这些结构上的关联并未能改善对VFQ-25的预测性能。不同人工晶状体状态、纤维化、水肿或色素组间的HPFM指标无显著差异。

讨论与结论

本研究评估了FECD患者临床和光学参数与视觉相关生活质量（QoL）的关系。使用高分辨率像差仪计算了基于3毫米瞳孔直径的HPFM衍生光学指标。研究发现，与QoL最强的临床关联是较差眼的BDCVA，其与总分及多个子量表呈中等相关。此外，存在纤维化的患者在驾驶子量表上得分显著较差，而有水肿的患者在视觉心理健康和视觉角色困难子量表上得分较低。尽管部分HPFM衍生指标与Fuchs分期、CCT和ECD等临床参数相关，但它们对QoL结局的预测价值有限。构建的多元模型预测性能最佳仅为中等水平（远距活动adj-R2=0.297），且加入光学指标后性能未有明显改善。

镜面显微镜虽是FECD常规检查，但ECD仅获44.5%眼睛的数据。由于采集失败多发生于水肿角膜，数据很可能并非随机缺失（MNAR），因此涉及ECD的相关性分析需谨慎解读。相比之下，3毫米HPFM的成功率较高（78.5%），表明该技术在更晚期疾病中仍具可行性。尽管这项技术前景广阔，但仍需进一步研究以明确其在诊断和随访中的作用。

本研究QOL总分和BDCVA的结果略优于Ang等及Dunkel等报告的术前数据，可能与本研究纳入许多无需手术的IV期（25%）和V期（38%）患者有关。在预测生活质量方面，已知仅有Pickel等尝试预测内皮角膜移植术后的QOL，其主要预测因子为诊断和密度测定法，这些参数未在本研究中进行评估。有趣的是，本研究发现患者较差眼的视力与QOL结局相关性最强，这与Pickel等的发现一致，但与一些先前认为较好眼视力与QOL相关的研究相反。

驾驶能力在存在纤维化的患者中下降，但在水肿患者中未见类似现象。尽管已知水肿会增加散射，但其影响可能未达到问卷可检测的程度，或与纤维化相比影响较小。另一个值得注意的发现是，改良Krachmer临床分期与VFQ-25评分无关，这种脱节可能反映了形态学分级系统的局限性、问卷敏感性不足、评分者间差异以及单中心三级医院招募带来的局限性。

作为稳健性检查，研究使用线性混合效应模型重新估计了患者水平模型，其边际R2值与OLS调整后R2接近，条件R2表明存在不可忽略的聚类效应，但建模选择并未显著改变结果模式。

研究存在一些局限性：纳入至少一眼为人工晶状体眼的患者可能带来偏倚，但该组与生理晶状体眼FECD患者差异极小；使用NEI-VFQ-25问卷而非FECD特异性问卷；ECD数据大量缺失且为MNAR；单中心设计限制结果普适性。未来的研究方向包括客观比较白内障与纤维化引起的散射，以及利用高分辨率光学仪器改进基于客观参数的临床决策。

综上所述，在这项前瞻性横断面研究中，临床和光学参数与患者报告的视觉功能之间的关联较为有限，较差眼BDCVA是最一致的相关因素。高分辨率光学指标（包括HPFM）未能超越简单临床模型提高解释或预测性能，改良Krachmer分期与VFQ-25评分无显著相关。这些探索性发现表明，现有指标仅能部分捕捉患者体验。需在更大规模、前瞻性、多中心队列中通过标准化采集和外部验证进行确认，未来工作应测试预先设定的模型，考虑按人工晶状体状态进行分层，并处理ECD中的MNAR等缺失数据机制。因此，本研究的任何结论在得到进一步研究证实前均应视为高度初步性。