综述：降低低密度脂蛋白水平以预防动脉粥样硬化性心血管疾病的新疗法：在他人失败的地方实现目标

　　本综述深入探讨了降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的新策略，系统评述了他汀类药物、依折麦布（ezetimibe）的局限，并重点分析了PCSK9抑制剂（单抗、siRNA、口服药）、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂（bempedoic acid）、ANGPTL3抑制剂及基因编辑技术等新疗法的机制、疗效（降低LDL-C、斑块修饰）与安全性，为克服临床惯性、实现精准降脂提供了前沿视角。

　　

ABSTRACT

Introduction

动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）依然是全球范围内导致发病和死亡的主要原因，而升高的低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）被确认是其主要的致病因素。尽管已有基础疗法，许多高风险患者仍未能达到最佳的LDL-C控制目标。

Areas covered

本综述检视了已确立的LDL-C降低药物，包括他汀类药物（statins）和依折麦布（ezetimibe），详细阐述了它们的作用机制与局限性，例如他汀不耐受和心血管残余风险。我们全面分析了新型治疗选择，包括前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, PCSK9）调节剂——如单克隆抗体（monoclonal antibodies）、小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）以及新兴的口服制剂，ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase）抑制剂如苯哌酸（bempedoic acid），血管生成素样蛋白3（Angiopoietin-Like Protein 3, ANGPTL3）抑制剂，以及开创性的基因编辑技术。我们讨论了这些疗法的作用机制、关键疗效数据（LDL-C降低和斑块修饰作用）、安全性特征，以及主要心血管结局试验的重要发现。

Expert opinion

新型LDL-C降低疗法代表了一种范式转变，在降低LDL-C和减轻ASCVD风险方面提供了前所未有的功效。然而，重大挑战依然存在，包括成本效益的考量、对长期安全性数据的需求、全球范围内可及性的显著差异，以及即使在资源充足的医疗系统中也存在的、阻碍其在实际临床中应用的持续性临床惯性。未来的研究应优先关注个体化的血脂管理、联合用药策略，以及开发持久且成本效益高的解决方案，以减轻残余的ASCVD负担。