组蛋白H3乙酰化通过BRD3介导的RAD51抑制与铁死亡诱导逆转乳腺癌放疗抵抗

　　本文揭示了组蛋白H3乙酰化（H3ac）通过调控溴结构域蛋白3（BRD3）表达，抑制RAD51转录翻译，进而通过RAD51-GPX4-FTH1复合体调控活性氧（ROS）积累并诱导铁死亡（ferroptosis）的新机制，为克服乳腺癌放疗抵抗提供了创新治疗靶点。

　　

亮点发现

BRD3与乳腺癌不良预后及放疗抵抗相关

我们首先通过蛋白图谱数据库（proteinatlas.org）评估了BRD3在19种实体瘤中的mRNA表达水平。如图1A所示，BRD3在侵袭性乳腺癌中普遍表达且显著过表达。通过CPTAC蛋白质数据库分析乳腺癌组织（n=125）与正常组织（n=18）的BRD3表达差异，发现癌组织中BRD3表达显著更高（p<0.001）（图1B）。此外，我们回顾性分析了...

讨论

放疗是乳腺癌的主要治疗手段之一。特别是接受保乳手术的患者通常需要放疗。然而，放疗抵抗仍然是一个重大挑战，因为它会缩短这些患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。在本研究中，我们确定BRD3是乳腺癌患者放疗抵抗的潜在预测因子，并评估了其对临床结果的影响。更重要的是，我们阐明了其潜在机制：H3ac通过抑制BRD3表达，进而抑制RAD51的转录和翻译。此外，我们首次发现RAD51在细胞质中与GPX4和FTH1形成复合物，协同调控ROS的产生和铁死亡过程。这一发现不仅揭示了RAD51在细胞质中的新功能，也为通过靶向表观遗传调控和铁死亡途径来逆转放疗抵抗提供了新的策略和理论依据。