ALDH3A1介导肺泡Ⅱ型向Ⅰ型细胞转化在香烟烟雾诱导肺气肿中的修复作用及机制研究

　　本研究揭示ALDH3A1通过调控AHR/ARNT信号通路，促进肺泡Ⅱ型（AT2）向Ⅰ型（AT1）细胞转化，修复香烟烟雾（CS）诱导的肺气肿肺泡结构损伤。该发现为靶向ALDH3A1治疗肺气肿提供了新策略，并建立类器官模型推动机制研究。

　　

Highlight

本研究首次揭示ALDH3A1在香烟烟雾（CS）诱导肺气肿中通过促进肺泡Ⅱ型（AT2）向Ⅰ型（AT1）细胞转化发挥保护作用。机制上，CS通过激活AHR/ARNT信号通路抑制ALDH3A1转录，导致NAD⁺/NADH失衡和肺泡细胞分化异常。使用AHR激动剂吲哚-3-丙酮酸或过表达ALDH3A1可逆转上述损伤，为肺气肿治疗提供新靶点。

Discussion

本研究通过人类肺细胞、小鼠模型和肺泡类器官三种模型，证实ALDH3A1在CS诱导肺气肿过程中维持AT1与AT2细胞比例平衡的关键作用，凸显其在肺泡再生中的功能。

肺气肿特征为肺泡过度扩大和结构破坏。尽管AT1细胞覆盖约95%的肺泡表面积[20]，但AT2细胞作为祖细胞通过分化为AT1细胞在肺泡修复中起核心作用。本研究发现CS暴露导致人类肺泡细胞中AT1/AT2比例失衡，且ALDH3A1表达显著降低。小鼠模型进一步证实CS引起肺功能下降、平均肺泡间隔增大及AT1/AQP5⁺细胞减少，伴随ALDH3A1表达抑制。

肺泡类器官实验表明，CSE以剂量依赖性方式降低ALDH3A1表达，该过程受AHR/ARNT转录调控。值得注意的是，ALDH3A1过表达或AHR激动剂处理能有效恢复NAD⁺/NADH比率并纠正AT1/AT2细胞失衡。

本研究创新性在于：1）揭示ALDH3A1是肺泡上皮细胞分化的关键调节因子；2）阐明CS通过AHR/ARNT-ALDH3A1轴破坏肺泡再生；3）证实靶向该通路可逆转肺气肿病理改变。肺泡类器官成功模拟人类肺部变化，为肺气机制研究提供了高效体外模型。

CRediT authorship contribution statement

Lirong Liang: 资源贡献，概念设计。 Xiaobo Li: 项目监督，资金获取，概念设计。 Jiachen Li: 文章撰写与修订。 Shuai Han: 数据软件分析与形式化验证。 Jiajing Cui: 项目管理与方法设计。

Ethics and consent

本研究经北京朝阳医院伦理委员会批准（伦理批准号：2023-ke-749）及首都医科大学动物研究伦理委员会审批（AEEI-2023-063）。

Data Availability

本文涉及的单细胞测序数据已按方法学部分描述上传至SRA数据库，其他实验数据可向通讯作者合理索取。

Conflict of Interest

作者声明本研究无利益冲突。

Funding

本研究受北京市自然科学基金（7252178）、北京市公共卫生高层次人才项目（学科带头人-03-29）、国家自然科学基金（82241084）、北京市呼吸医学研究所财政预算项目（Ysbz2025002）及北京市重大疫情防控重点专科项目资助。资助方未参与研究设计、数据收集分析、发表决定或稿件准备。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在可能影响本研究结果的已知竞争性财务利益或个人关系。