靶向PRSS3-PAR2-ERK1/2轴通过铁死亡抑制乳腺癌恶性进展并调节化疗敏感性与耐药性

　　本研究发现丝氨酸蛋白酶3（PRSS3）通过激活PAR2-ERK1/2信号通路抑制铁死亡（ferroptosis），显著促进乳腺癌（BRCA）恶性进展。靶向该轴可增强紫杉醇/多柔比星化疗敏感性并逆转曲妥珠单抗耐药，为BRCA亚型分层治疗提供了新型生物标志物（PRSS3-V1）及精准治疗策略。

　　

^亮点

^{试剂、寡核苷酸、质粒、抗体和细胞系}

所有详细信息见补充表1（Sup table 1）。

^细胞转染

使用Lipofectamine 3000试剂按制造商说明进行转染，随后用2-4 μg/ml浓度的嘌呤霉素（Puro）筛选成功转导的细胞。

^细胞增殖

将细胞以每孔2000个的密度接种于96孔板，采用CCK-8试剂检测细胞活力，使用酶标仪在450 nm波长下测定吸光度。

^{PRSS3在乳腺癌中高表达且具诊断潜力}

对90例乳腺癌组织及癌旁组织的免疫组化分析显示，PRSS3蛋白在肿瘤组织中显著上调（图1A、B和补充表1、图1）。PRSS3高表达与晚期临床分期、淋巴结转移及增殖标志物Ki-67表达显著相关（图1C）。值得注意的是，PRSS3表达在不同分子分型中呈现明显差异：76.47%的HER2阳性型、87.30%的Luminal A/B型以及90%的三阴性乳腺癌（TNBC）均显示高表达。

^讨论

蛋白酶在转移性恶性肿瘤中的作用机制尚不明确，这为其成为药物靶点带来重大挑战。本研究不仅揭示了PRSS3在乳腺癌亚型中的临床相关性高表达，更首次证实PRSS3-PAR2-ERK信号轴通过促进肿瘤发生发展，而靶向该通路可显著增强乳腺癌细胞的化疗敏感性。更重要的是，我们发现该机制与铁死亡密切相关——PRSS3通过调控SLC7A11和GPX4等关键因子抑制脂质过氧化，从而帮助癌细胞逃避铁死亡。这一发现为理解乳腺癌耐药和转移提供了新视角，并为针对PRSS3-V1亚型的精准治疗策略奠定了理论基础。

^结论

总而言之，我们证明了PRSS3在乳腺癌中显著上调，且其表达与分子亚型密切相关，具有重要临床意义。PRSS3的促癌作用主要归因于其剪切变体PRSS3-V1，它通过铁死亡相关的PAR2-ERK1/2信号通路驱动肿瘤发生。靶向该通路不仅能抑制肿瘤恶性进展，还可通过诱导细胞周期阻滞和铁死亡性细胞死亡，恢复治疗敏感性并克服曲妥珠单抗耐药。