靶向PRSS3-PAR2-ERK1/2轴调控铁死亡：乳腺癌异质性治疗新策略

　　本研究发现丝氨酸蛋白酶PRSS3在乳腺癌（BRCA）中通过PAR2-ERK1/2信号轴抑制铁死亡（ferroptosis），促进肿瘤恶性进展。研究证实PRSS3剪接异构体（PRSS3-V1）通过调控TfR1/FTH1铁代谢通路及SLC7A11/GPX4抗氧化系统，增强化疗耐药性。靶向该通路可显著提高紫杉醇/多柔比星敏感性并逆转曲妥珠单抗耐药，为BRCA亚型分层治疗提供新靶点。

　　

High expression of PRSS3 in breast cancer with diagnostic potential

免疫组化分析显示，90例乳腺癌组织中PRSS3蛋白水平显著高于癌旁组织（图1A、B）。PRSS3高表达与晚期临床分期、淋巴结转移及增殖标志物Ki-67表达显著相关（图1C）。值得注意的是，PRSS3在76.47%的HER2阳性亚型、87.30%的Luminal A/B型及90%的三阴性乳腺癌（TNBC）中高度表达，提示其作为乳腺癌诊断标志物的潜力。

Discussion

蛋白酶在肿瘤转移中的机制模糊性为其成为药物靶点带来挑战。本研究首次发现PRSS3通过PAR2-ERK1/2信号轴促进乳腺癌发生发展，并通过调控铁死亡关键因子（SLC7A11/GPX4/TfR1/FTH1）影响化疗敏感性。靶向该通路可逆转曲妥珠单抗耐药，为乳腺癌精准治疗提供新策略。

Conclusions

本研究证实PRSS3（尤其PRSS3-V1异构体）通过PAR2-ERK1/2-铁死亡信号轴驱动乳腺癌进展。靶向该通路可同时诱导细胞周期阻滞与铁死亡，增强化疗敏感性并克服靶向药物耐药，为乳腺癌亚型分层治疗提供新视角。