铂类药物诱发胆管炎的风险信号挖掘：基于FAERS数据库的 pharmacovigilance 研究

《Discover Medicine》：A pharmacovigilance study on platinum associated cholangitis based on the FDA adverse event reporting system

　　本刊推荐：为澄清铂类药物与胆管炎发生的争议关联，研究人员基于FDA不良事件报告系统（FAERS）开展 pharmacovigilance 研究。通过四种数据挖掘算法（ROR/PRR/BCPNN/EBGM）分析2004-2024年数据，证实三种铂类药物（奥沙利铂、卡铂、顺铂）均与胆管炎发生显著相关，其中奥沙利铂相关胆管炎死亡率最高（37%），卡铂相关病例住院率最高（48%）。该研究为铂类药物安全性监测提供了重要循证依据。

　　

在肿瘤化疗领域，铂类药物犹如一把双刃剑。自1978年顺铂问世以来，这类以DNA交联机制发挥抗癌作用的药物已成为临床治疗的基石，但其伴随的肾毒性、神经毒性等不良反应同样令人困扰。近年来，更有一个隐秘的风险信号在临床观察中若隐若现——部分患者在使用铂类药物后出现了胆管炎症状，这种胆道系统的炎症反应可能导致胆汁淤积、肝功能损害，甚至危及生命。

然而，由于相关病例报告稀少且多为多药联合治疗方案，学术界对铂类药物与胆管炎的因果关系一直存在争议。一些研究报道了铂类药物与胆管炎的关联，如Ralf Wilkowski团队在47例晚期胰腺癌患者中发现11例出现胆管炎，而Andrea Mancuso的研究却得出了相反结论。这种不确定性给临床用药安全带来了隐患，也凸显了开展大规模药物安全性研究的迫切性。

面对这一挑战，兰州大学第二临床医学院的研究团队将目光投向了全球最大的药物安全监测宝库——FDA不良事件报告系统（FAERS）。这项发表在《Discover Medicine》的研究，首次系统性地揭示了铂类药物与胆管炎之间的风险关联，为临床安全用药提供了重要警示。

研究团队采用多算法交叉验证的策略，整合了比例失衡分析中的报告比值比（ROR）和比例报告比（PRR），以及贝叶斯分析方法中的贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和经验贝叶斯几何均值（EBGM）四种算法。通过对2004年第一季度至2024年第二季度近20年数据的挖掘，从近1800万份不良事件报告中筛选出145例铂类药物相关胆管炎病例，建立了严谨的分析框架。

3.1 FAERS中铂类药物相关胆管炎报告的基本信息

研究显示，在171,640例铂类药物不良事件报告中，胆管炎仅占0.084%，表明这是一种相对罕见但后果严重的不良反应。时间分布上，2020-2024年报告数量显著增加，占总数的59%，2023年达到峰值（17.9%）。地域分布上，美国报告最多（35例），其次是法国（30例）和日本（18例）。患者平均年龄为66.00±14.50岁，男性比例（57%）高于女性。

3.2 铂类药物相关胆管炎的预警指标挖掘

四种算法一致显示铂类药物使用与胆管炎发生存在强关联：ROR=134.88（95%CI 101.5-179.23）、PRR=134.22、IC=7.03、EBGM=130.85。进一步分析发现，奥沙利铂（59例）、卡铂（52例）和顺铂（34例）均与胆管炎显著相关，其中卡铂的关联强度最高（ROR=26.38），其次是奥沙利铂（ROR=23.22）和顺铂（ROR=16.73）。

3.3 铂类药物相关胆管炎不良事件的亚组分析

性别亚组分析揭示重要差异：在女性群体中，三种铂类药物均与胆管炎显著相关；而在男性群体中，仅奥沙利铂显示明确关联。这种差异可能与不同铂类药物适用的癌种性别分布特征有关——奥沙利铂和顺铂更多用于男性高发的肺癌、结直肠癌等，而卡铂更常用于卵巢癌等女性肿瘤。

3.4 铂类药物相关胆管炎的发病时间和结局事件分析

发病时间分析显示，铂类药物诱发胆管炎的时间窗存在差异：卡铂和顺铂相关胆管炎多在240天内发生，而奥沙利铂甚至在用药240天后仍有病例报告。预后分析发现，卡铂相关胆管炎住院率最高（48%），而奥沙利铂相关病例死亡率最高（37%），这一发现对临床风险管理具有重要指导意义。

研究团队在讨论中指出，药物性胆管损伤（DIBDI）是药物性肝损伤的特殊类型，其机制可能涉及铂类药物在胆道的高浓度分布导致胆管血管内皮细胞损伤，进而引发缺血缺氧。此外，女性雌激素可能增加胆汁淤积风险并促进炎症因子释放，这解释了女性患者中卡铂相关胆管炎比例较高的现象。

该研究的创新之处在于首次基于大规模真实世界数据证实了铂类药物与胆管炎的关联，并揭示了不同铂类药物在风险特征上的差异。尽管存在FAERS数据库固有的漏报、选择性报告等局限性，且无法完全排除肿瘤原发胆管疾病等混杂因素，但这一发现仍为临床实践提供了重要警示：在多疗程铂类药物化疗过程中，医务人员应加强对胆管炎风险的早期识别和监测，特别是对于使用奥沙利铂的男性患者和使用任何铂类药物的女性患者，需要制定个体化的监测策略。

这项研究不仅填补了铂类药物安全性监测的空白，也为未来开展针对性的基础机制研究和前瞻性临床研究指明了方向。随着肿瘤化疗方案的不断优化，对药物不良反应的精准预警和个体化管理将成为提高肿瘤患者生存质量和治疗效果的关键环节。