综述：HPV42——一种被归类为具有致癌潜能的低风险型人乳头瘤病毒

　　本文综述了HPV42（人乳头瘤病毒42型）的致癌潜力新发现。传统认为其属低风险（LR）型，但最新证据表明，该病毒不仅能引发良性病变（如肛门生殖器疣，AGW），还与侵袭性恶性肿瘤（如指状乳头状腺癌，DPA）密切相关。其致癌机制涉及E6/E7致癌蛋白与pRB、PTPN14等肿瘤抑制因子的相互作用。值得注意的是，现有非价HPV疫苗无法预防HPV42相关病变，这为未来疫苗研发（如泛HPV-L2疫苗）提供了方向。

　　

Summary

人乳头瘤病毒（HPV）42型是一种较为罕见的HPV类型，目前被归类为“低风险”（LR），属于α属。它主要在良性外阴乳头瘤中被检测到，并且主要与肛门生殖器疣（AGW）等良性病变相关。然而，在极少数情况下，HPV42也被发现在侵袭性生殖器肿瘤，特别是宫颈癌中。本文呈现的病例系列显示，HPV42在肛门生殖器疣、指原位鳞状细胞癌和淋巴转移性指乳头状腺癌（DPA）中被检测到。在后者（DPA）中，HPV42最近被确定为潜在的致病因子。根据感染的细胞群体不同，HPV42既可以引起良性病变（如肛门生殖器疣和罕见的宫颈阴道“脂溢性角化病样”病变），也可以引起恶性病变（如肛门生殖器和指部癌，以及高度侵袭性的DPA）。因此，HPV42可以被认为具有潜在的致癌性。目前可用的非价HPV疫苗可以预防超过90%的HPV相关肿瘤和肛门生殖器疣，但无法预防HPV42引起的病变。因此，即使在疫苗接种率高的国家，这些肿瘤也不会被当前的疫苗接种计划所抑制。

INTRODUCTION

人类 papillomavirus（HPV）感染是人类最常见的感染之一。目前，已有超过220种HPV类型被完全分类，并可划分为不同的属（α-, β-, γ-, μ-, 和 ν-）。大约40种HPV类型属于α属，主要感染肛门生殖器区域。根据其致癌潜力，它们可进一步分为高风险（HR）和低风险（LR）类型。HR-HPV（例如HPV16和HPV18）导致肛门生殖器癌及其前体病变以及口咽癌，而LR-HPV（例如HPV6、HPV11）则诱发良性病变，如肛门生殖器疣（AGW）。在极少数情况下，LR-HPV也可引起上皮内瘤变和侵袭性癌，如Buschke-L?wenstein肿瘤。

HPV42属于α属乳头瘤病毒，与引起局灶性上皮增生的HPV32有密切的系统发育关系。HPV42目前被归类为LR-HPV类型，于1982年首次在良性外阴乳头瘤中检测到。在大型研究中，HPV42在1%–2%的受检AGW中被发现。在一项涵盖超过13,000例HPV诱导的肛门生殖器癌的全球研究中，HPV42仅在四例侵袭性肿瘤中被检测到。最近，HPV42在指乳头状腺癌（DPA）的肿瘤细胞中被识别出来，这是一种非常罕见且具有侵袭性的肿瘤，主要位于手指和脚趾。本文报告了三例患者的临床和组织病理学上不同的病变，其中均检测到HPV42单一感染。

CASE SERIES

Patient 1

一名29岁患有HIV感染且为男男性行为者的男性患者，因复发性肛周AGW就诊。HIV感染（根据CDC/WHO为A2期）于2018年诊断，此后一直接受抗逆转录病毒治疗（ART），方案为raltegravir和emtricitabine/tenofovir alafenamide。初次就诊时，CD4 T细胞计数为800/μl，血浆中HIV-RNA检测不到（< 40 copies/ml）。临床上观察到多个直径达1 cm的肛门生殖器疣（AGW）。根据现行AWMF指南，提供了肛门发育不良筛查，并进行了高分辨率肛门镜检查（HRA），未发现肛门内额外的疣或发育不良。组织病理学上，肛周切除的扁平病变显示棘层增厚的鳞状上皮，伴有轻度基底细胞增生和密集的炎症细胞浸润。Ki-67免疫组化染色显示单个基底上层细胞核阳性，而p16^INK4a染色完全阴性。使用覆盖43种HPV类型的α-HPV组特异性A6/A8 PCR对其中一个病变进行HPV分型，证实为HPV42单一感染。患者继续接受年度HRA随访，已3年无复发。

Patient 2

一名65岁男性患者，右手第四指出现一个缓慢生长的、约有两年的黑色色素沉着、边界清晰的疣状斑块。除尼古丁滥用外，无其他相关合并症。患者否认有风险因素，如终生紫外线辐射暴露增加、免疫抑制或摄入光敏物质如氢氯噻嗪。手术切除病变的组织病理学检查显示表皮显著增厚，伴有非典型角质形成细胞和角化不良，无真皮浸润。Ki-67免疫组化染色显示阳性细胞核延伸至表皮上层，同时p16^INK4a呈带状表达。基于这些发现，诊断为疣状鳞状细胞癌（SCC）原位。经组织学控制的完全切除后，通过A6/A8 PCR进行HPV分析，确认了HPV42单一感染。在原位癌切除后的最后一次临床随访（2年后），患者仍无肿瘤迹象。

Patient 3

一名52岁男性患者，左手中指远节指骨出现一个反复出血、逐渐增大的斑块，持续数月。初次就诊时无B症状。无相关既往病史，如免疫抑制。触诊发现左腋窝有一个肿大的淋巴结。超声检查发现一个高度可疑的、增大的转移性淋巴结。腹部和胸部计算机断层扫描以及颅脑MRI未发现其他病理学改变。手指肿瘤切除标本显示腺样排列的肿瘤细胞，主要为嗜碱性细胞群和纤维化间质。Ki-67免疫组化染色表明肿瘤细胞的增殖率显著增加（超过80%），并且存在p16^INK4a的连续核和细胞质表达。通过A6/A8 PCR进行HPV分型，在原发肿瘤和淋巴结转移灶中均检测到HPV42单一感染。基于整体发现，诊断为淋巴转移性DPA。在 interdisciplinary 肿瘤委员会讨论后，对左腋窝进行了总剂量为45 Gy的辅助放疗。此后4年，患者一直保持无瘤状态。

DISCUSSION

本病例系列说明，目前（仍）被归类为LR-HPV类型的HPV42感染，不仅可以诱导良性AGW，还可以引起手指上的鳞状细胞癌或其前体病变，以及非常罕见且具有侵袭性的肿瘤DPA。总体而言，HPV42是一种罕见的HPV类型，在全球细胞学正常女性的样本中检出率仅为0.6%。其在健康女性中的流行率因地域而异，非洲最高（1.2%），亚洲最低（0.3%）。在AGW中，HPV42的检出率为1%–2%。在一项包括来自九个国家的宫颈癌的研究中，LR-HPV类型在不到1%的1739例分析的肿瘤中被发现为致病因子，且未检测到HPV42。在另一项涉及13,328例HPV诱导的癌的研究中，HPV42仅在四例病例（3例宫颈癌和1例肛门癌）中被检测到。我们的研究小组曾证明，HPV42可以在同一解剖区域的免疫功能正常的患者身上，在短时间内既诱发良性AGW，又诱发高级别肛门发育不良。

文献中描述了HPV42与一种罕见且不寻常的宫颈阴道病变——“脂溢性角化病样病变”（SKLL）的关联。在形态学上，SKLL不同于其他上皮内病变，它类似于皮肤脂溢性角化病（棘皮症和温和的、部分基底样细胞伴有鳞状区域——即所谓的“鳞状涡”和交织的过度乳头瘤病），并且缺乏HPV诱导的细胞病理学特征，如挖空细胞形态。在迄今为止分析SKLL中HPV的最大病例系列中，17例中有13例（76.4%）检测到HPV42，包括10例HPV42单一感染和3例共感染（HPV6、HPV16和HPV61）。两个被研究的SKLL还显示出具有p16^INK4a特征性带状染色的高级别发育不良。

与手背和手指伸肌表面由紫外线诱导的上皮肿瘤不同，指部和甲周甲下的SCC和SCC原位通常由α属HR-HPV类型引起。本文描述的病例（患者2）在指SCC原位中检测到HPV42，并且p16^INK4a的免疫组化染色显示出“带状染色”，强烈提示其因果关系。据我们所知，这是文献中首次描述HPV42诱导的指SCC原位。我们小组先前对25例指SCC和SCC原位病例的研究，以及对超过100例HPV诱导的甲/甲周SCC和SCC原位（多数由HPV16引起）的最大文献回顾，均未在任何病例中检测到HPV42。

DPA是一种高度侵袭性的附件肿瘤，起源于汗腺，几乎 exclusively 位于手指和脚趾。DPA的发病率估计为每10万人0.08例，主要影响50岁以上的男性。显微控制切除后的局部复发很常见，淋巴和肺转移也是如此。本文报告的病例（患者3）尽管DPA实现了R0切除，但仍发生了淋巴结转移，但在淋巴结清扫和对受影响腋窝进行辅助放疗后，已超过4年无复发。通过原位杂交在原发和转移性DPA中检测到HPV42（所有8例研究的DPA病例均为HPV42阳性，信号仅存在于肿瘤细胞中）首次于2022年报道，随后在更大的队列中得到证实（47例研究的DPA中有45例[96%]为HPV42阳性）。在DPA肿瘤细胞中也证明了HPV致癌基因E6和E7的表达。在五个主要位于生殖器的、极其罕见的非肢端DPA中也检测到了HPV42（5例病例[100%]HPV42阳性）。Bayraktar等人通过靶向DNA/RNA测序和基因表达谱分析了14例DPA病例，并与10例汗腺瘤病例进行了比较。两例DPA病例表现出融合基因（CRTC3::MAML2和TRPS1::PLAG1），没有统一的突变模式，但显示出与基质重塑、代谢、DNA修复和E2F信号通路激活相关的基因表达增加。所有测试的DPA病例均为HPV42阳性，免疫组化证实了CD56、CDC20、SOX10的表达升高，以及CD20阳性B细胞的浸润。因此，检测HPV42也可能有助于区分DPA与形态学相似的良性汗腺肿瘤，如汗腺瘤或管状腺瘤。

总之，根据感染的细胞群体不同，HPV42可以诱导良性病变（例如AGW和罕见的宫颈阴道SKLL）或恶性病变（肛门生殖器和指部癌以及高度侵袭性的DPA）。先前被归类为LR-HPV类型的HPV42因此可以被描述为一种（潜在）致癌病毒。HPV42 E7致癌蛋白可以与细胞肿瘤抑制蛋白pRB相互作用，类似于已确定的HR-HPV类型HPV16和HPV18的E7蛋白，这在（前）恶性HPV42诱导的肿瘤中强烈的p16染色中得到证明。同样，HPV42 E6结合E6AP泛素连接酶，但——与HPV16/18不同——不会导致肿瘤抑制蛋白p53的降解。在HPV42诱导的DPA中，HPV42 E7对肿瘤抑制因子PTPN14的降解起作用。HPV42的致癌潜力似乎也取决于感染细胞的类型。与起源于角质形成细胞的肛门生殖器HR-HPV诱导的癌不同，DPA起源于外泌汗腺细胞，这些细胞在手足部位丰富。目前尚不清楚哪些额外因素（例如环境因素、种族、患者年龄）可能对LR-HPV类型（如HPV42）诱导恶性转化是必要的。

目前可用的非价HPV-L1疫苗可预防超过90%的所有HPV诱导的肿瘤和肛门生殖器疣，但不能预防HPV42诱导的病变。因此，即使在HPV疫苗接种率高的国家成功消除了宫颈癌和其他HPV相关病变后，HPV42仍应被视为AGW以及罕见指部和宫颈发育不良及癌的致病因子，因为它未被当前可用的HPV疫苗覆盖。未来预防HPV42诱导的肿瘤可能通过目前正在开发中的泛HPV-L2疫苗实现。