ONL1204治疗地图样萎缩(GA)的Ib期研究：评估Fas受体抑制剂的安全性、耐受性及初步疗效

　　本研究针对年龄相关性黄斑变性(AMD)所致地图样萎缩(GA)这一未被满足的临床需求，开展了ONL1204（一种新型Fas受体小肽抑制剂）的Ib期研究。结果显示，单次或两次玻璃体内注射ONL1204在所有剂量下均安全且耐受性良好，并显示出减缓GA病灶增长和改善视力的潜力，为GA治疗提供了新策略。

　　

年龄相关性黄斑变性(AMD)是全球55岁以上人群不可逆视力丧失的主要原因，其晚期并发症之一——地图样萎缩(Geographic Atrophy, GA)更是导致患者法律意义上失明的重要病因。尽管针对另一种晚期AMD——新生血管性AMD(nAMD)的治疗已较为成熟，但GA领域长期以来缺乏有效治疗手段。直到最近，美国FDA才批准了两种针对补体系统的药物——Pegcetacoplan和Avacincaptad Pegol，它们通过玻璃体内注射(Intravitreal Injection, IVT)给药，虽能减缓GA病灶进展，但疗效有限且治疗负担重（需每月或每两月注射一次），同时还存在安全性方面的考量。因此，临床迫切需要一种更有效、更持久的GA治疗新方案。

GA的病理生理过程复杂，但其核心特征之一是视网膜色素上皮(Retinal Pigment Epithelium, RPE)细胞和光感受器细胞的死亡。越来越多的证据表明，细胞凋亡(Apoptosis)和炎症通路在此过程中扮演了关键角色。其中，片段凋亡刺激因子(Fas)受体与其配体(Fas Ligand, FasL)结合后，会启动程序性细胞死亡。值得注意的是，在AMD患者的视网膜中，尤其是在萎缩灶周围的光感受器和RPE细胞上，Fas受体的表达显著升高。这为干预该通路提供了理论依据。ONL1204正是基于此研发的一种新型小肽，旨在抑制Fas介导的细胞死亡及其相关的炎症反应，其作用靶点位于目前已获批药物的上游，理论上可能提供更根本的保护作用。

为了评估ONL1204的安全性和耐受性，并初步探索其疗效，由David M. Kleinman, Charles C. Wykoff等多国研究者组成的团队在《Ophthalmology Science》上发表了这项Ib期临床研究结果。

研究主要采用了多中心临床研究的试验设计方法，并设立了剂量递增/开放标签(Dose-Escalation/Open-Label, DE/OL)和随机、双盲、假注射对照的自然史/治疗(Natural History/Treatment, NHS/T)两个研究部分。安全性评估主要通过监测不良事件(Adverse Events, AEs)、眼科检查、视网膜电图(Electroretinography, ERG)、眼底照相、眼底自发荧光(Fundus Autofluorescence, FAF)和光学相干断层扫描(Optical Coherence Tomography, OCT)来实现。疗效评估则主要包括GA病灶面积的测量（主要通过FAF）和最佳矫正视力(Best-Corrected Visual Acuity, BCVA)的测定。

结果

安全性

共有28名GA继发于AMD的患者入组（6名在DE/OL部分，22名在NHS/T部分）。所有剂量的ONL1204（50μg, 100μg, 200μg）均表现出良好的安全性和耐受性。所有眼科相关的不良事件均为轻度或中度。最常见的治疗期不良事件(Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs)包括结膜出血、玻璃体漂浮物、眼痛、眼内异物感和点状角膜炎。研究中报告了4例严重不良事件(Serious AEs, SAEs)，均与眼部无关（如心房颤动、蜂窝织炎等），且均被判定与研究药物无关。未观察到剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicities, DLT)或新的脉络膜新生血管(Choroidal Neovascularization, CNV)病例。ONL1204在血浆中未检测到，表明其玻璃体内注射后没有明显的全身暴露。

疗效

尽管研究并非为效力而设计，但次要疗效终点显示出ONL1204减缓GA病灶进展的潜力。

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  GA病灶面积: 在NHS/T部分，与假注射组相比，200μg ONL1204治疗组在治疗阶段的病灶增长率显示出数值上的降低（日均增长率：假注射组0.0050 mm2，200μg组0.0025 mm2），差异虽未达统计学显著性(p=0.289)，但减缓幅度达50%。在DE/OL部分，接受ONL1204注射的研究眼GA病灶平均增长5.3%，而其对照的对侧眼（未注射）平均增长14.2%，也提示了潜在的治疗获益。
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  视力变化: 在NHS/T部分，治疗阶段结束时，200μg ONL1204组患者的BCVA相对于基线平均改善了+6.50个ETDRS字母，而假注射组平均下降了-7.00个字母，两组间差异达+13.5个字母，显示出积极的趋势。低亮度视力(Low-Luminance Visual Acuity, LLVA)在200μg组也观察到显著改善（与假注射组相比，p=0.0467）。

结论与讨论

本研究首次在GA患者中评估了新型Fas受体抑制剂ONL1204。其主要目的是评估安全性，结果表明通过玻璃体内注射给予ONL1204在所有测试剂量下均安全且耐受性良好，未发现重大安全性问题或剂量限制性毒性。虽然样本量小且随访时间较短（6个月），但研究观察到的方向性积极的疗效信号——包括减缓GA病灶增长和改善视力（尤其是BCVA和LLVA）——表明ONL1204这一作用于细胞凋亡和炎症上游的新机制，可能为GA治疗提供新的机遇。Fas信号通路直接调控程序性细胞死亡，并作为上游介质参与包括补体系统激活在内的多种免疫炎症反应，ONL1204抑制该通路有望保护视网膜细胞免受Fas介导的凋亡。这些早期发现为后续更大规模的临床研究奠定了重要基础，一项计划中的II期研究将旨在进一步验证其疗效并探索最佳给药方案。