糖尿病视网膜病变中巨噬细胞样细胞密度与血管渗漏的非线性关系及空间分布特征研究

　　本研究针对糖尿病视网膜病变(DR)中血视网膜屏障(BRB)破坏的核心问题，通过前瞻性横断面分析，首次揭示了巨噬细胞样细胞(MLC)密度与黄斑渗漏程度呈非线性关系(r2=0.246, p<0.001)，并发现MLC倾向于聚集在渗漏边界区域(p<0.01)。研究创新性运用多模态影像技术(OCTA/FA)进行空间映射分析，为理解DR炎症机制提供了新的成像生物标志物和病理生理学见解。

　　

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最常见的微血管并发症，长期以来被视为单纯的血管性疾病。然而近年研究发现，炎症机制在DR发生发展中扮演着关键角色。高血糖状态不仅直接造成神经血管损伤，更会引发慢性炎症环境，激活视网膜内的免疫细胞应答。其中，巨噬细胞样细胞(MLC)作为组织驻留的免疫细胞，被认为是微环境变化的首要响应者。随着光学相干断层扫描血管成像(OCTA)技术的进步，研究人员首次能够在活体状态下可视化观察这些位于玻璃体视网膜界面的细胞，为研究DR的免疫炎症机制打开了新的窗口。

尽管先前研究表明MLC密度随着DR严重程度增加而升高，特别是在重度非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)和增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)阶段，但这些细胞与血管渗漏——血视网膜屏障(BRB)破坏的直接标志——之间的确切关系尚不明确。理解MLC在血管渗漏过程中的空间分布和动态变化，对于揭示DR的发病机制和开发新的治疗策略具有重要意义。

为此，西北大学芬伯格医学院眼科的研究团队在《Ophthalmology Science》上发表了这项开创性研究，旨在探究MLC密度与黄斑渗漏之间的关系，并确定MLC是否在渗漏区域内聚集。研究团队采用了多模态影像分析的方法，结合荧光血管造影(FA)和OCTA技术，对152名糖尿病患者的161只眼睛进行了全面分析。

研究采用了几项关键技术：首先利用超广角荧光血管造影(UWF-FA)量化黄斑渗漏面积，通过专业软件手动勾画渗漏区域并计算渗漏百分比；其次使用RTVue-XR Avanti系统获取OCTA图像，通过自定义的FIJI宏程序自动识别和量化MLC密度；创新性地开发了空间映射方法，将MLC密度图与FA图像叠加，分析细胞与渗漏区域的相对空间关系；最后采用MATLAB进行空间统计分析，计算MLC到渗漏边界的最小距离，并通过随机点模拟消除几何偏差。

研究结果揭示了几个重要发现：

MLC密度与黄斑渗漏的非线性关系

研究发现MLC密度与中央渗漏之间存在显著的二次关系(r²=0.246, p<0.001)。MLC密度随着渗漏增加而上升，在50-60%渗漏水平达到峰值，随后在渗漏更严重(>60%)的眼睛中反而下降。亚组分析显示，中度渗漏组的MLC密度显著高于无渗漏组(p<0.001)和轻度渗漏组(p=0.026)，而高度渗漏组与无渗漏组无显著差异(p=0.856)。

MLC在渗漏区域内外分布均匀

令人意外的是，MLC在渗漏区域内部和外部的分布没有显著差异(p=0.08)。归一化MLC密度在渗漏区域内为1.13±0.5 cells/mm²，在区域外为0.94±0.22 cells/mm²，表明MLC并没有优先聚集在渗漏区域内部，而是呈现相对随机分布。

MLC倾向于聚集在渗漏边界

空间分析发现，无论位于渗漏区域内部还是外部，MLC都显著靠近渗漏边界(p<0.01)。观察值与模拟距离比值在渗漏区域内为0.89±0.20，在区域外为0.79±0.23，均显著小于1（均匀分布预期值），表明MLC确实倾向于聚集在渗漏区域的边界周围。

研究结论指出，MLC密度与黄斑渗漏之间的非线性关系反映了DR中免疫炎症反应的复杂性。在疾病早期到中期阶段，MLC密度随着血管渗漏增加而上升，可能代表了一种积极的免疫应答机制。然而在晚期阶段，MLC密度反而下降，这可能意味着免疫细胞功能的改变或向视网膜更深层的迁移。

讨论部分强调，这一非线性模式与在其他炎症性疾病如贝塞特氏葡萄膜炎中观察到的线性关系形成鲜明对比，突出了DR病理机制的独特性。研究人员提出了几种可能解释：在晚期DR中，MLC可能迁移到更深层的视网膜结构，如外丛状层、外核层甚至视网膜色素上皮(RPE)层，这些区域在当前成像协议中无法可视化；也可能是炎症反应饱和或缺血环境限制了免疫细胞的额外渗出；还可能反映了不同巨噬细胞亚群之间的复杂相互作用。

这些发现对于临床实践具有重要意义：MLC密度可能作为DR炎症状态的成像生物标志物，帮助评估疾病活动和治疗反应；理解MLC的空间分布模式有助于开发针对特定细胞群体的靶向治疗；研究结果还强调了在DR不同阶段可能需要不同的治疗策略，早期针对炎症反应，晚期则可能需要关注其他病理过程。

该研究的创新性在于首次在活体人眼中揭示了MLC与血管渗漏的复杂关系，并提供了详细的空间分布信息。未来研究需要通过纵向设计追踪MLC的动态变化，并开发能够可视化更深视网膜层的成像技术，以完全揭示这些免疫细胞在DR中的完整作用机制。