急性髓系白血病治疗新突破：基于数字孪生模型预测维奈托克联合阿扎胞苷所致中性粒细胞减少症

　　本期推荐：针对急性髓系白血病（AML）患者在接受维奈托克（venetoclax）与阿扎胞苷（azacitidine）联合治疗时面临的中性粒细胞减少症（neutropenia）这一关键毒性问题，研究团队开发了一种基于机制的数字孪生模型。该研究利用VenEx临床试验的纵向数据，构建了多种常微分方程（ODE）模型，成功预测了中性粒细胞动态变化，并发现模型M2c表现最优（中位未解释方差分数FVU=0.46）。研究还揭示模型性能与患者基因突变（如NRAS、DNMT3A、NF1）显著相关，且多周期数据持续更新可提升预测准确性。这项工作为AML个体化治疗决策提供了重要工具，推动数字孪生在临床毒性管理中的应用。

　　

在精准医疗浪潮中，急性髓系白血病（AML）的治疗仍面临巨大挑战。这种血液恶性肿瘤具有高度分子异质性，患者对标准治疗方案反应差异显著，而治疗相关毒性——尤其是中性粒细胞减少症（neutropenia）——常导致治疗中断甚至危及生命。近年来，BCL-2抑制剂维奈托克（venetoclax）联合去甲基化药物阿扎胞苷（azacitidine）已成为不适合强化化疗的AML患者标准治疗方案，但该联合疗法引发发热性中性粒细胞减少症的风险显著高于阿扎胞苷单药治疗。延长中性粒细胞减少期常常迫使医生调整或终止治疗，直接影响患者生存预后。面对这一困境，如何提前预测治疗毒性、实现个体化给药成为临床亟待解决的难题。

数字孪生（digital twin）技术的出现为这一难题提供了创新解决方案。作为物理实体的虚拟映射，医疗数字孪生能够通过持续更新患者数据（如穿戴设备、医疗仪器和电子健康记录）来模拟疾病进展、优化治疗方案并预测 outcomes。在AML领域，虽然已有诸多数学模型（如Stiehl团队的健康造血干细胞与白血病干细胞生长模型、Jost团队的阿糖胞苷效应模型），但尚未有研究专门针对venetoclax-azacitidine联合疗法的中性粒细胞毒性构建预测模型。正是基于这一背景，由Yue Zhang、Jonathan Martinez等来自美国系统生物学研究所、赫尔辛基大学等机构的研究人员开展了这项开创性工作，成果发表在《npj Digital Medicine》。

研究团队利用VenEx临床试验（NCT04267081）的独特数据集，该试验包含92例接受venetoclax-azacitidine治疗的AML患者，其中71例具有至少三个治疗周期的数据被用于建模。数据包括治疗计划、药物剂量以及纵向中性粒细胞计数和骨髓原始细胞百分比测量值。研究人员构建了多种半机制性常微分方程（ODE）模型，这些模型主要基于Jost团队先前开发的细胞动力学模型，并进行了重要改进：首先，采用两种药物效应建模策略——简化开关模型和复杂药代动力学（PK）模型；其次，在中性粒细胞分化模型中引入三种变体（基线效应模型、承载能力模型和直接抑制模型）；最后，针对原始细胞群体实现了三种生长动力学模型（基线模型、承载能力模型和逻辑增长模型）。所有模型采用贝叶斯最大后验概率（MAP）方法进行参数估计，并通过未解释方差分数（FVU）和均方根误差（RMSE）评估性能。

模型比较结果显示，M2c模型在预测中性粒细胞计数方面表现最优，其中位FVU为0.46。该模型采用简化药物效应组件、包含直接抑制机制的中性粒细胞组件以及逻辑增长原始细胞模型。

进一步分析揭示模型性能存在显著患者间差异。研究人员检验了两个关键模型假设：假设1（治疗引起中性粒细胞减少）得到73%患者数据支持（p<0.01），且符合该假设的患者模型拟合显著更好；假设2（原始细胞抑制中性粒细胞生成）虽也得到73%患者数据支持，但符合该假设的患者反而呈现更高误差，表明模型可能未能完全捕捉原始细胞与中性粒细胞间的复杂关系。

通过LASSO回归模型，研究发现NRAS、DNMT3A、NF1基因突变状态以及5q缺失、复杂核型等染色体异常是预测模型拟合度的关键特征。值得注意的是，生存期较长的患者往往表现出更差的模型拟合，提示存在当前模型未能捕捉的额外变异源。

最具临床意义的是数字孪生模型的动态更新能力验证。通过对33例具有至少7个治疗周期数据的患者进行训练-测试分析，发现随着训练周期数增加（1-5个周期），短期预测误差显著降低（Pearson r=-0.28, p=0.0021）。使用5个周期训练数据后，模型能够对未来周期进行准确预测，误差与训练误差相当。

这项研究的结论表明，基于ODE的数字化模型能够有效捕捉venetoclax-azacitidine治疗期间的中性粒细胞动力学变化，其中M2c模型最具预测价值。模型性能与治疗引起的毒性假设一致性密切相关，但与疾病本身引起的毒性假设关系复杂。研究首次证实多周期数据连续更新可显著提升预测准确性，5个治疗周期后即可获得可靠预测。这些发现为构建AML医疗数字孪生系统奠定了坚实基础，未来可通过整合基因组学特征和临床数据，实现对新患者治疗毒性的早期预测，最终支持医生制定个体化治疗方案，在抑制白血病原始细胞的同时最小化中性粒细胞减少风险。

尽管当前模型在数据稀疏条件下仍表现良好，但研究者指出未来需要更高频率的纵向数据来进一步提升模型精度。同时，模型泛化性需要在不同临床队列中进一步验证，特别是适用于适合强化化疗的新诊断AML患者。这项工作的长远意义在于确立了数字孪生技术在癌症治疗毒性管理中的实施框架，为最终实现真正个性化的精准肿瘤治疗迈出关键一步。