丙泊酚全凭静脉麻醉对比七氟醚吸入麻醉对老年髋部骨折手术患者肾功能影响的随机对照研究

　　本随机对照试验首次系统比较丙泊酚全凭静脉麻醉（TIVA）与七氟醚麻醉对老年髋部骨折手术患者肾功能指标的即时影响，发现丙泊酚组术后1小时估算肾小球滤过率（eGFR）显著更高（P=0.017），同时术中尿量、尿钠排泄更高而血浆肾素水平更低，为老年患者围术期肾保护策略提供了高质量循证依据。

　　

Abstract

Purpose

丙泊酚全凭静脉麻醉（TIVA）与七氟醚麻醉对肾功能的影响尚不明确。本研究探讨麻醉类型（丙泊酚或七氟醚）对接受髋部骨折手术的老年患者肾功能的影响。

Patients and Methods

在这项随机对照试验中，66例拟行髋部骨折手术的老年患者被随机分配至丙泊酚或七氟醚维持麻醉组。主要结局是术后1小时的估算肾小球滤过率（eGFR）。

Results

患者平均年龄70岁，53%为女性。与七氟醚组相比，丙泊酚组术后1小时eGFR水平显著更高（平均值[SD]：89.4 [13.4] vs 80.1 [17.3] mL min^?1 1.73m^?2；差值=9.34 mL min^?1 1.73m^?2；95% CI, 1.88 to 16.80 mL min^?1 1.73m^?2；P=0.017）。在次要结局中，丙泊酚组表现出显著更高的术中尿量（差值=1.11 mL kg^?1 h^?1；95% CI, 0.65 to 1.57 mL kg^?1 h^?1；q<0.001），以及术中（差值=2.88 mmol h^?1；95% CI, 2.02 to 3.75 mmol h^?1；q<0.001）和术后最初2小时（差值=5.08 mmol h^?1；95% CI, 3.20 to 6.97 mmol h^?1；q<0.001）显著更高的尿钠排泄率。丙泊酚组术中（差值=?93.60 mIU L^?1；95% CI, ?108.32 to ?78.87 mIU L^?1；q<0.001）和术后1小时（差值=?27.90 mIU L^?1；95% CI, ?42.62 to ?13.17 mIU L^?1；q<0.001）的血浆肾素水平显著更低。所有其他次要结局和安全性结局在组间具有可比性。经基线协变量调整后，分析结果保持一致。亚组分析显示，丙泊酚组和七氟醚组在术后1小时的eGFR无显著差异。

Conclusion

与七氟醚麻醉相比，丙泊酚全凭静脉麻醉与老年患者术后1小时更高的eGFR、术中增加的尿量、更高的尿钠排泄以及更低的血浆肾素水平相关。这些发现值得进一步研究，以确定它们对这一脆弱人群长期肾脏结局和术中液体管理策略的意义。

Introduction

接受髋部骨折手术的患者面临较高的术后并发症和死亡风险。急性肾损伤（AKI）是最普遍的术后并发症之一。老年患者与年龄相关的肾脏改变，包括肾实质减少、血管硬化以及功能性肾储备显著下降，使其易出现肾脏脆弱性。这些变化，再加上麻醉诱导的肾脏对血流动力学波动的适应能力受损以及对血管舒张刺激的反应性减弱，进一步增加了术后肾功能障碍的风险。老年人群术后AKI的发生率据报道在8%至24%之间。AKI的发生不仅延长住院时间，还增加短期和长期死亡率，同时给医疗系统带来沉重负担。

麻醉剂显著影响肾脏灌注和功能调节。然而，关于丙泊酚全凭静脉麻醉（TIVA）与七氟醚麻醉对肾脏影响的比较，现有证据并不一致。一项专门针对心脏手术患者的荟萃分析报告称，与丙泊酚TIVA相比，挥发性麻醉剂显著降低了术后AKI的发生率。相反，一项涵盖所有手术类型的综合荟萃分析表明，丙泊酚的使用与AKI发生率降低相关。此外，最近一项随机对照试验显示，在接受肾切除术的患者中，丙泊酚TIVA与挥发性麻醉在术后肾功能方面无显著差异。

鉴于麻醉剂对肾脏结局的影响尚不确定，我们进行了这项随机对照试验，研究丙泊酚TIVA与七氟醚麻醉对估算肾小球滤过率（eGFR）、肾脏排泄功能和血浆肾素浓度的影响。我们假设，与七氟醚麻醉相比，丙泊酚TIVA将导致术后1小时更高的eGFR，并伴有尿量和尿钠排泄的增加，以及血浆肾素水平的降低。

Methods

Ethics and Study Design

这项单中心随机对照试验纳入了66例计划接受髋部骨折手术的老年患者。研究获得苏州大学附属第一医院伦理委员会批准（批准号：2023–031），并前瞻性地在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2300070049）。研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并依据临床试验报告统一标准（CONSORT）指南进行报告。所有参与者在入组前均签署书面知情同意书。

Subjects

本研究纳入年龄≥60岁、美国麻醉医师协会（ASA）身体状况分级I–III级、计划在气管插管全身麻醉下接受髋部骨折手术的患者。排除标准包括：患者拒绝、已知对丙泊酚或七氟醚过敏、体重指数（BMI）> 37 kg m^?2、纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III–IV级、胰岛素治疗的糖尿病、预先存在的肾脏或肝脏疾病、以及个人或家族恶性高热史。

Randomisation and Blinding

一位不参与患者招募、麻醉操作、数据收集或结果评估的独立研究人员使用Sealed Envelope在线随机化工具，采用可变区组大小（2和4）生成随机分配序列（1:1比例）。分配序列隐藏于按顺序编号、不透明、密封的信封中。手术当天，患者进入手术室后，相应的信封被交给主治麻醉医师。虽然主治麻醉医师无法对分配干预设盲，但参与者、手术团队和结果评估者在整个研究期间对治疗分配均不知情。

Anaesthesia and Study Interventions

所有患者进入手术室后均接受标准化监测，包括心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度（SpO₂）和麻醉深度监测（脑电双频指数[BIS]；Medtronic公司）。使用静脉注射丙泊酚（1.5–2 mg kg^?1）、舒芬太尼（0.3–0.5 μg kg^?1）和顺阿曲库铵（0.1–0.2 mg kg^?1）诱导麻醉，随后进行气管插管。诱导后，通过动脉置管建立有创动脉血压监测，并插入Foley导管测量尿量。根据分组，使用丙泊酚靶控输注（血浆靶浓度：3–6 μg mL^?1）或七氟醚吸入（最低肺泡有效浓度[MAC]：0.7–1.3）维持麻醉。所有患者均持续静脉输注瑞芬太尼（0.05–1 μg kg^?1 min^?1）用于术中镇痛，并间断给予顺阿曲库铵（每50分钟4 mg）维持肌松。术中平均动脉压（MAP）维持在术前基线值的20%以内，麻醉深度维持在BIS值40–60范围内。术中静脉输注乳酸林格液以维持液体平衡，若血红蛋白水平低于70 g L^?1则进行输血。手术结束前30分钟，给予舒芬太尼10 μg以控制术后疼痛。两组的术后护理均按照医院常规方案标准化进行。

Blood and Urine Collection and Analysis

在六个预定时间点采集血样：（1）麻醉诱导前，（2）麻醉停止后立即，（3）术后1小时，（4）术后24小时，（5）术后72小时，（6）术后7天。样本分别注入两个试管：一个肝素锂管和一个含有0.5 mL抑肽酶（Trasylol^?）的乙二胺四乙酸（EDTA）管。在麻醉期间、术后0–2小时以及术后24小时在外科病房收集2小时尿液，每个时间段获得合并样本。

使用标准实验室方法测量血样和尿样中的血清肌酐（SCr）、估算肾小球滤过率（eGFR）、血尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys C）、钠和钾浓度。EDTA抗凝血样立即置于冰上，并在4摄氏度下以4000 rpm离心10分钟。分离出的血浆分装后于零下80摄氏度保存，用于后续分析血浆肾素浓度和精氨酸加压素（AVP）水平。血浆肾素浓度使用化学发光免疫分析法（Liaison XL分析仪；Diasorin公司）按照制造商协议（Enzo Life Sciences公司）进行定量。AVP浓度通过竞争性酶联免疫吸附测定（ELISA；ADI-900-017；Enzo Life Sciences公司）根据制造商说明进行测定。

Study Outcomes

本研究的主要结局是术后1小时的eGFR。eGFR使用慢性肾脏病流行病学合作组公式进行估算。次要结局包括术后24小时、72小时和7天的eGFR；术后1小时、24小时、72小时和7天的SCr、BUN和Cys C；麻醉期间、术后0–24小时和48–72小时的尿量；尿钠和钾排泄率（计算为尿浓度[mmol L^?1]乘以尿流率[mL h^?1 ÷ 1000]），记录于麻醉期间、术后0–2小时和24–26小时；麻醉期间、术后1小时和24小时的血浆肾素和AVP水平；以及术后7天内AKI的发生率。AKI依据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准确定（SCr：48小时内增加>0.3 mg dL^?1或7天内较基线增加>50%）。安全性结局包括术后恶心呕吐（PONV）、呼吸系统并发症、术后谵妄（POD）、术后出血或血栓形成、卒中、术后入住重症监护室（ICU）、院内需要肾脏替代治疗（RRT）以及院内死亡率。

Statistical Analysis

我们进行了一项涉及20例接受髋部骨折手术的老年患者的预试验，所有患者均接受七氟醚吸入麻醉。结果显示术后1小时eGFR为78.2 ± 8.4 mL min^?1 1.73m^?2。基于先前文献，我们预期丙泊酚TIVA将使eGFR增加8%。为达到80%的统计效能和0.05的显著性水平，并考虑10%的潜在脱落率，我们计算每组需要33例患者。

使用Kolmogorov–Smirnov检验评估数据分布的正态性。连续变量，符合正态分布的数据以均值（标准差[SD]）表示，非正态分布数据以中位数（四分位距[IQR]）表示。分类变量以例数（%）报告。根据数据的类型和分布，酌情使用独立t检验、Mann–Whitney秩和检验、卡方检验或Fisher精确检验进行组间比较。使用比值比（OR）或差值及其95%置信区间（CI）评估丙泊酚与七氟醚的效应量。我们使用多变量逻辑回归或线性回归对主要和次要结局调整潜在的混杂因素，包括高血压、糖尿病、手术类型和术前eGFR。基于性别、BMI、高血压病史、糖尿病史和手术类型对主要结局进行亚组分析。

统计分析基于修改后的意向治疗原则进行，包括所有随机分配、接受了手术且可获得主要结局数据的患者。未进行期中分析，也未对缺失数据进行填补。所有统计分析均使用R软件进行。对于主要结局，双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。对于次要结局，应用Benjamini-Hochberg程序控制多重比较，错误发现率阈值设为q <0.05。对于安全性结局，未对多重比较进行校正，因此这些结果应被视为探索性。

Results

从2023年4月1日至2024年7月31日，共筛选了87例患者。其中21例被排除，66例患者被随机分配至丙泊酚组和七氟醚组。所有随机分配的患者均按其分配的麻醉方案接受了手术。所有患者的主要结局数据完整，而次要结局中每组各有1例因失访而缺失术后7天数据。

患者特征和基线数据在两组间均衡良好。丙泊酚组平均（SD）年龄为68.9（6.7）岁，七氟醚组为71.0（8.2）岁。丙泊酚组有17例（52%）女性患者，七氟醚组有18例（55%）。每组均有79%的患者ASA身体状况分级为1–2级。关于手术类型，每组超过70%的患者接受了全髋关节置换术。此外，术前基线肾功能参数在两组间具有可比性。

Perioperative Data

丙泊酚的中位（IQR）输注速率为4.9（4.6–5.1）mg kg^?1 h^?1，而七氟醚的中位MAC（IQR）为0.6（0.6–0.7）。两组在术中镇痛药消耗量、液体输注量、失血量或输血方面未观察到显著差异。术中血流动力学事件的发生率和血管加压药的使用在两组间具有可比性。MAP在整个麻醉和手术期间保持稳定，组间无显著差异。此外，手术时长、拔管时间和麻醉后监护室（PACU）停留时间在两组间相似。

Primary Outcome

术后1小时，丙泊酚组的eGFR显著高于七氟醚组（平均值[SD]：89.4 [13.4] vs 80.1 [17.3] mL min^?1 1.73m^?2；差值=9.34 mL min^?1 1.73m^?2；95% CI, 1.88 to 16.80 mL min^?1 1.73m^?2；P=0.017）。即使经过基线协变量调整，丙泊酚组仍保持显著更高的eGFR（差值=8.63 mL min^?1 1.73m^?2；95% CI, 1.48 to 15.79 mL min^?1 1.73m^?2；P=0.021）。

Secondary Outcomes

所有次要结局均显示在表中。在未调整和调整分析中，组间在术后24小时、72小时或7天的eGFR均未发现统计学显著差异。在未调整和调整分析中，术后1小时、24小时、72小时和7天的SCr、BUN和Cys C水平在两组间均具有可比性。

在未调整（差值=1.11 mL kg^?1 h^?1；95% CI, 0.65 to 1.57 mL kg^?1 h^?1；q<0.001）和调整分析（差值=1.16 mL kg^?1 h^?1；95% CI, 0.75 to 1.57 mL kg^?1 h^?1；q<0.001）中，丙泊酚组术中尿量显著高于七氟醚组。在术后0–24小时或48–72小时期间，组间尿量无显著差异。未调整和调整分析均显示，丙泊酚组在麻醉期间和术后0–2小时的尿钠排泄率显著高于七氟醚组，而在术后24–26小时未出现显著的组间差异。在研究中的任何时间点，尿钾排泄率均未显示统计学显著的组间差异。

未调整和调整分析均显示，七氟醚组在麻醉期间和术后0–2小时的血浆肾素水平显著更高，组间差异在术后24–26小时变得不显著。在所有测量时间点，血浆AVP水平在组间均具有可比性。在术后7天内，丙泊酚组有2例患者（6%）发生AKI，七氟醚组有3例患者（9%），组间无统计学显著差异。

Safety Outcomes

所有安全性结局在两组间具有可比性。丙泊酚组有4例患者（12%）发生术后恶心呕吐，七氟醚组有9例患者（27%）。此外，每组各有2例患者（6%）出现肺部并发症，每组各有1例患者（3%）发生术后出血或血栓形成。接受丙泊酚的患者中有1例（3%）出现术后谵妄，而接受七氟醚的患者中有2例（6%）。丙泊酚组有1例患者（3%）入住重症监护室，七氟醚组有2例（6%）。丙泊酚组无患者需要肾脏替代治疗，而七氟醚组记录有1例（3%）。两组均未发生卒中或院内死亡。

Subgroup Analyses

在亚组分析中，在任何分层（包括性别[女性 vs 男性]、BMI [<25 vs ≥25 kg m^?2]、高血压[无 vs 有]、糖尿病[无 vs 有]或手术类型[全髋关节置换术 vs 半髋关节置换术 vs 内固定术]）中，丙泊酚组和七氟醚组在术后1小时eGFR均未观察到显著差异。

Discussion

在接受髋部骨折手术的老年患者中，与七氟醚麻醉相比，丙泊酚TIVA与术后1小时更高的eGFR、术中更大的尿量、更高的尿钠排泄以及更低的血浆肾素水平相关。两种麻醉方案的安全性结局具有可比性。

先前比较丙泊酚TIVA与吸入麻醉对术后肾功能影响的研究报告了不一致的结果，其中大多数关注术后AKI，而对早期功能变化的考虑有限。在本研究中，采用术后1小时的即时eGFR作为主要结局，发现丙泊酚组显著高于七氟醚组。这一发现得到了一项在脊柱手术患者中开展的研究的支持，该研究在手术切皮前的纯麻醉条件下评估了肾功能。该研究报告，在纯麻醉条件下，丙泊酚组的肌酐清除率高于七氟醚组。此外，在术后最初2小时，尽管组间术中低血压发生率相当，丙泊酚组的肌酐清除率仍然更高。类似地，在本研究中，术中低血压的发生率在组间无显著差异。鉴于术中低血压与不良术后肾脏结局之间存在明确关联，丙泊酚相关的 superior renal function 不太可能用血流动力学稳定性的差异来解释。相反，七氟醚对肾功能的早期抑制效应可能归因于麻醉剂本身的内在特性。

一项在健康非手术志愿者中进行的研究表明，异氟醚麻醉减少了尿量并增加了血浆肾素浓度。类似地，一项针对结直肠手术患者的回顾性队列研究报告称，七氟醚的尿量显著低于丙泊酚。此外，一项在接受心脏瓣膜手术的患者中进行的随机临床试验发现，接受七氟醚的患者比接受丙泊酚的患者需要更多的术后利尿剂。丙泊酚似乎通过多方面的机制发挥肾脏保护作用，包括抑制连接蛋白32活性、上调骨形态发生蛋白-7、以及减弱肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1，这些作用由其强大的抗氧化和抗炎特性以及microRNA调节效应介导。与这些发现一致，我们的研究显示，与七氟醚组相比，丙泊酚组术中尿量显著更高，同时术中和术后最初0–2小时的尿钠排泄也更高。总之，这些结果表明丙泊酚对肾脏排泄功能的抑制作用小于七氟醚。

尿量减少可能反映了七氟醚诱导的肾血流量减少。最近的研究表明，肾交感神经活性增加是七氟醚麻醉期间尿量、钠排泄和肾血流量减少的主要机制。肾交感神经活性通过激活肾小球旁细胞的β-肾上腺素能受体，既引起直接的肾血管收缩，又促进肾素释放。分泌的肾素随后激活下游效应器，包括血管紧张素和醛固酮，从而进一步放大肾血管收缩、减少肾血流量、并促进钠和水潴留。在我们的研究中，七氟醚组表现出eGFR降低、尿量和尿钠排泄减少以及血浆肾素水平升高，这些发现与上述交感神经激活和肾滤过抑制的机制一致。除肾素外，AVP是调节肾功能的另一个主要激素。AVP主要在响应高钠血症或低血容量时分泌，刺激远端小管和集合管的上皮细胞重吸收水，从而促进尿液浓缩和水潴留。在我们的研究中，每个时间点的AVP浓度在组间相似，这与先前的研究一致。此外，尿量减少伴有钠排泄的平行减少，这一观察结果进一步表明AVP不是本研究中观察到的尿量减少的主要贡献者。

在临床实践中，术中少尿常被解释为血容量不足的指标，增加液体输注是常见的临床反应。本研究结果的一个启示是，与丙泊酚麻醉相比，在七氟醚麻醉期间以尿量指导的液体复苏可能可靠性较低。在术后24小时，两组在eGFR、尿量、尿钠排泄或血浆肾素浓度方面未观察到显著差异。这些发现表明，七氟醚麻醉期间观察到的肾血流量和排泄功能减少是短暂的，并未导致持续的肾实质损伤。然而，对于具有额外AKI风险因素（如慢性肾脏病、糖尿病或心力衰竭）的患者，或接受更复杂外科手术的患者，七氟醚暴露可能会增加肾功能损害的可能性，并可能影响长期结局。

在本研究中，安全性结局显示两组间无显著差异。丙泊酚组的PONV发生率低于七氟醚组（12% vs 27%，差值=?15个百分点），尽管该差异未达到统计学显著性。这些发现与先前显示丙泊酚麻醉相比七氟醚麻醉PONV发生率更低的研究一致。此外，最近的PONV管理共识指南推荐使用丙泊酚麻醉作为预防策略。

本研究存在局限性。首先，基于SCr的eGFR方程可能受肌肉质量、营养状况和非稳态肌酐代谢的干扰，尤其在老年创伤患者中。其次，有限的样本量导致对次要结局和亚组分析的统计效能不足，增加了II类错误的风险。第三，缺乏尿肌酐测量阻止了钠和钾排泄分数的计算，当仅依赖绝对排泄值时，可能漏掉肾小管功能的早期代偿性变化。最后，本研究仅评估了短期肾功能，长期影响尚不确定。这些单中心发现的普适性需要在未来更大规模的研究中加以验证。

Conclusion

总之，与七氟醚麻醉相比，丙泊酚TIVA与老年患者术后1小时更高的eGFR、术中增加的尿量、更高的尿钠排泄以及更低的血浆肾素水平相关。结合七氟醚诱导肾交感神经激活的实验证据，观察到的eGFR和排泄功能降低可能反映了独立于低血压或低血容量的肾血流量受损。这些发现值得进一步研究，以阐明它们对这一脆弱人群长期肾脏结局和术中液体管理策略的意义。