综述：金属纳米粒子在癌症诊疗学中的应用：从合成到肿瘤微环境响应性策略

　　本综述系统探讨了金属纳米粒子（MNPs）在癌症诊疗中的前沿进展，涵盖其分类、合成策略及在诊断（如MRI、CT）、放疗（RT）、化疗、免疫治疗中的应用，重点阐释了如何利用肿瘤微环境（TME）特征（如酸性pH、高活性氧（ROS）、高谷胱甘肽（GSH））实现靶向递送和响应性治疗，并分析了当前面临的生物安全性与临床转化挑战。

　　

金属纳米粒子的分类与特性

金属纳米粒子（MNPs）根据成分可分为贵金属（如金、银、铂纳米粒子）、过渡金属（如铜、锰、锌纳米粒子）、磁性金属（如氧化铁纳米粒子）及合金纳米粒子。贵金属纳米粒子如金纳米粒子（AuNPs）具有表面等离子共振效应（SPR）和优异的光热转换能力；银纳米粒子（AgNPs）展现出抗菌和抗肿瘤特性；铂纳米粒子（PtNPs）则具有类酶催化活性。过渡金属纳米粒子如铜纳米粒子（CuNPs）可通过铜死亡（cuproptosis）机制诱导细胞死亡；锰纳米粒子（MnNPs）能激活cGAS-STING通路增强免疫应答。磁性纳米粒子如超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPIONPs）可用于磁共振成像（MRI）和磁热疗。合金纳米粒子通过多元金属协同效应实现功能优化。

合成策略：从化学法到绿色合成

MNPs的合成方法主要包括自上而下（如球磨、激光烧蚀）和自下而上（如溶胶-凝胶法、微乳液法、水热/溶剂热法、化学还原法）两类。化学还原法通过还原剂（如NaBH₄）将金属离子还原为原子并聚集成纳米粒子；绿色合成则利用植物提取物（如桉树叶、洋甘菊）或微生物（如海杆菌）作为还原剂和稳定剂，具有环境友好、低毒性优势。例如，Stevia rebaudiana提取物合成的AgNPs粒径为50-100 nm，具有抗菌活性；Paracoccus haeundaensis合成的AuNPs能选择性抑制肺癌细胞增殖。

诊断应用：多模态成像与精准检测

MNPs在肿瘤诊断中广泛应用于MRI、CT和荧光成像。Fe₃O₄-Au异质结构纳米粒子作为T₂加权MRI对比剂，显著提升肝脏成像对比度；金纳米笼（HGNPs）的X射线衰减系数是碘基对比剂的5.3倍，适用于CT成像引导治疗。多功能纳米平台如PEG-Fe-MOFs整合MRI、荧光成像与光动力治疗（PDT），通过Fenton反应和谷胱甘肽（GSH）耗竭增强诊疗效果。

放疗增敏与免疫协同

MNPs通过增强辐射敏感性和激活免疫应答提升放疗（RT）疗效。铂纳米粒子（Pt@BSA NPs）可增加X射线诱导的DNA损伤；双金属纳米系统（如OXA/Fe NPs）通过Fenton反应产生·OH并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），抑制原发和复发肿瘤。MnO₂纳米平台缓解肿瘤缺氧，激活cGAS-STING通路并协同PD-L1阻断抗体增强抗肿瘤免疫。

化疗耐药逆转与药物递送

MNPs通过调节肿瘤微环境克服化疗耐药。CaO₂-MNPs持续释放氧气，降解HIF-1α蛋白，缓解三阴性乳腺癌缺氧并增强阿霉素（DOX）疗效；pH响应的ZnO-PBA-CUR纳米系统在酸性TME中释放Zn²⁺和姜黄素（CUR），诱导ROS累积和线粒体功能障碍。金属配合物如顺铂纳米载体通过磁靶向递送降低肾毒性，G-四链体（G4）结合剂则通过降解免疫抑制因子逆转冷肿瘤表型。

免疫治疗与微环境重塑

MNPs通过诱导ICD、调节免疫检查点和巨噬细胞极化增强免疫治疗。Cu-NCPs通过Fenton样反应和GSH耗竭促进树突细胞（DC）成熟和CD8⁺ T细胞浸润；MnO₂纳米花（MNFs）选择性诱导肿瘤细胞ICD；IPI549@MOF/CpG纳米粒子通过抑制PI3Kγ和激活TLR9通路将M2型巨噬细胞极化为M1型。光免疫治疗（PIT）平台如CuS@OVA-PLGA NPs通过光热效应消融肿瘤并释放抗原，激活系统性免疫应答。

肿瘤微环境响应性策略

MNPs利用TME特征实现精准调控：pH响应系统（如ZnO-PBA-CUR）在酸性环境中释放药物；ROS响应材料（如Ce/Cu双金属氧化物）通过Fenton反应生成·OH；GSH响应系统（如Cu-SSC@BS）消耗GSH并触发铜死亡。多模式协同策略如hCZAG纳米平台整合葡萄糖氧化酶（GOx）和Cu²⁺，通过耗竭GSH和生成·OH诱导细胞焦亡（pyroptosis）并激活免疫。

毒性机制与生物安全性

MNPs的毒性主要源于氧化应激和炎症反应，受粒径、形状和表面电荷影响。小粒径AgNPs（如4 nm）易穿透生物屏障并释放Ag⁺，导致胚胎发育异常；正电荷纳米粒子更易与细胞膜相互作用引发毒性。表面修饰（如PEG化、白蛋白涂层）可减少蛋白冠形成和免疫清除，提升生物相容性。肾脏清除是主要排泄途径，粒径<5-8 nm的纳米粒子可高效经尿排泄，而磁性纳米粒子（如SPIONPs）可通过肝脏代谢降解为铁离子。

临床转化挑战与展望

MNPs的临床转化面临规模化生产、长期安全性评价和监管标准等挑战。微流控合成和人工智能优化可提升生产一致性；组学技术和3D模型（如类器官）有助于精准毒性评估；可降解材料（如PLGA）和仿生涂层（如细胞膜修饰）可增强安全性。未来需开发智能转换结构（如尺寸切换、电荷反转纳米粒子）和个性化诊疗平台，推动精准纳米医学发展。

结论

金属纳米粒子通过多功能集成和TME响应性设计，在癌症诊疗中展现出显著优势，但其生物安全性和临床转化仍需系统研究。绿色合成、智能递送系统和跨学科创新将推动其向临床应用迈进。