BH3模拟疗法：CBFA2T3::GLIS2阳性儿童急性巨核细胞白血病治疗新策略

《TRENDS IN Molecular Medicine》：BH3 mimetic therapies for CBFA2T3::GLIS2 pediatric acute megakaryoblastic leukemia

　　本刊推荐：针对预后极差的CBFA2T3::GLIS2（CG2）融合基因阳性儿童急性巨核细胞白血病（AMKL），研究人员通过多种小鼠模型证实该白血病亚型独特依赖于BCL-2家族抗凋亡蛋白。研究发现BCL-2特异性抑制剂ABT-199疗效有限，而靶向BCL-xL的ABT-263及PROTAC降解剂DT2216能显著抑制肿瘤生长，为这类难治性白血病提供了新的联合治疗策略。

　　

在儿童白血病治疗领域，急性巨核细胞白血病（AMKL）始终是块难啃的硬骨头——尤其是携带CBFA2T3::GLIS2（CG2）融合基因的亚型，堪称儿科肿瘤医生面临的终极挑战之一。这类白血病不仅侵袭性强，能在单次基因事件中完成细胞恶性转化，更令人揪心的是，患病儿童对现有化疗方案的反应微乎其微，长期生存率极低。面对这一困境，全球多个研究团队开始从分子层面探寻CG2驱动肿瘤发生的奥秘，试图为这些小患者找到新的生命希望。

近日发表在《TRENDS in Molecular Medicine》的综述性观点文章，系统梳理了近年来CG2+AMKL研究的重要突破。研究人员通过构建多种能真实模拟人类疾病的小鼠模型，发现这类白血病细胞存在一个致命弱点：它们高度依赖BCL-2家族抗凋亡蛋白来维持生存。这一发现犹如黑暗中的曙光，提示靶向凋亡通路可能成为攻克这一难治性白血病的关键。

研究团队主要运用了三种关键技术路径：首先通过转基因小鼠模型（包括CG2诱导型转基因鼠和移植模型）模拟人类疾病进程；其次利用患者来源异种移植（PDX）模型进行药物验证；最后结合BH3谱分析技术精准评估白血病细胞对各类BH3模拟剂的敏感性。这些技术相互补充，共同构建了从基础机制到临床前研究的完整证据链。

CG2融合基因的独特生物学特性

染色体16亚端粒区的隐性倒位导致CBFA2T3基因与GLIS2基因发生融合，产生的嵌合蛋白保留了GLIS2的DNA结合域，但丢失了CBFA2T3的转录抑制结构域。这种结构改变使CG2融合蛋白能够结合到BCL2基因的超增强子区域，直接上调BCL-2的表达水平。值得注意的是，单独表达GLIS2即可诱导BCL-2升高，而DNA结合缺陷的GLIS2突变体则无此功能，表明GLIS2 moiety在调控凋亡通路中起主导作用。

重现人类疾病特征的AMKL小鼠模型

三个独立研究团队开发的模型各具特色：移植CG2转导的CD34⁺脐带血细胞到NSG-SGM3小鼠，60天内可形成完全 penetrant的白血病；小鼠胎儿肝造血干/祖细胞移植模型显示40%的AMKL发生率；而CG2与NRAS或JAK2突变共表达则显著加速疾病进程。这些模型不仅重现了人类AMKL的免疫表型（CD41⁺/CD61⁺），在转录组水平也高度相似，包括JAK/STAT、WNT、Hedgehog等关键通路的异常激活。

BCL-2特异性抑制剂的疗效局限性与耐药机制

尽管CG2+ AMKL细胞高表达BCL-2，但临床批准的BCL-2特异性抑制剂ABT-199（venetoclax）却效果不佳（EC₅₀>10μM）。进一步机制研究发现，这种耐药性与BCL-2/MCL-1功能冗余密切相关——当BCL-2被抑制时，MCL-1可补偿性地维持细胞生存。BH3谱分析证实，CG2+ AMKL细胞同时依赖BCL-2和MCL-1，这种双依赖特性成为ABT-199单药治疗的主要障碍。

靶向BCL-xL依赖性的治疗突破

与正常巨核细胞谱系一致，AMKL细胞固有性高表达BCL-xL。BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂ABT-263（navitoclax）在PDX模型中显示出显著疗效，能降低肿瘤负荷并延长生存期。然而，BCL-xL抑制不可避免地引起血小板减少症，限制其临床应用。新型策略如前药pelcitoclax、双靶点抑制剂LP-118，特别是BCL-xL特异性PROTAC降解剂DT2216，通过利用血小板低表达VHL E3连接酶的特性，在保持抗白血病活性的同时减轻了血小板毒性。

联合疗法预防耐药发生

为应对单药治疗可能产生的耐药性，多种联合方案被验证：ABT-263或DT2216与阿糖胞苷（Ara-C）联用显著降低小鼠模型中的白血病负荷；ABT-199联合MCL-1抑制剂S-63845通过同时阻断两条凋亡通路实现协同杀伤；针对CG2+ AMKL常见的JAK/STAT和MAPK通路激活，ruxolitinib或trametinib与BH3模拟剂的组合也显示出前景。尤其值得注意的是，一例复发CG2+ AMKL患儿接受ABT-199+阿扎胞苷联合治疗后达到微小残留病灶阴性，提示这种方案在临床转化中的潜力。

这项系统研究确立了靶向BCL-2家族蛋白在CG2+ AMKL治疗中的核心地位。研究表明，虽然BCL-2特异性抑制效果有限，但通过靶向BCL-xL或采用多靶点联合策略，可有效克服耐药性问题。多种临床前模型的一致性验证为后续临床试验提供了坚实依据，而针对血小板毒性的创新解决方案（如PROTAC技术）则展现了转化医学的巧妙设计。这些发现不仅为CG2+这一特定白血病亚型提供了精准治疗方向，更深远意义在于揭示了基于细胞谱系特异性依赖性的治疗新范式——即根据不同血细胞分化阶段的特有脆弱性制定靶向策略，这或许将为整个血液肿瘤领域带来新的治疗哲学。