一种适用于基于医疗人群的、以基因组分析为先的罕见疾病检测的可扩展方法

　　本研究利用基因组首次确认方法在218,680名参与者中发现5,484例高置信度单基因罕见病阳性结果，其中15-21%有临床诊断代码对应，表明基因组方法更敏感，可能低估患病率，需进一步研究。

　　

摘要

我们对罕见遗传疾病（RGDs）的理解主要来自临床确诊的病例。然而，基于基因组信息的确诊方法可以识别出那些未被临床发现的单基因RGDs患者，从而加深我们对这些疾病的表现谱、遗传率及患病率的了解。尽管大规模进行RGDs的基因组确诊面临诸多挑战，但它有望实现更早、更精确的诊断，改善疾病管理和治疗，并更准确地描述其表现谱，所有这些都有助于提升RGDs的治疗效果。因此，我们整理了一份包含2,701个高置信度、与单一疾病相关的基因的清单，这些基因目前并未被常规筛查。接下来，我们在盖辛格（Geisinger）的MyCode社区健康计划中，针对这2,701个基因，在218,680名参与者中制定了一个可持续的疾病致病变异识别策略。我们开发并应用了自动化方法来评估参与者的基因组检测结果与现有临床诊断的匹配程度。该策略发现，有2.5%的参与者（n=5,484）在490个与RGDs相关的基因中存在高置信度的阳性分子检测结果；另有0.7%的参与者（n=1,455）具有复合杂合或新型失功能变异的潜在分子证据。在高置信度分子阳性结果中，15.0%至21.1%的参与者在现有临床诊断代码中找到了相应的证据支持。其余参与者缺乏相应的临床诊断代码，这表明基于基因组的确诊方法可能比基于临床的方法更为敏感，同时也暗示RGDs的遗传率可能被高估了。这种低匹配率凸显了基于基因组信息进行RGDs确诊的潜在临床价值，以及进一步开展基于人群的RGDs研究的必要性。

图形摘要