综述：细菌表面展示技术在药物递送中的再利用

　　本综述系统探讨了利用非病毒载体（脂质/聚合物纳米粒）递送基因治疗工具（质粒DNA、siRNA、miRNA等）靶向黑色素细胞治疗色素障碍性疾病的新策略。文章详细解析了疾病分子机制（如TYR、MC1R基因异常）、递送挑战（核酸稳定性/靶向性）及当前临床前与临床进展（如脂质体介导的CRISPR-Cas9编辑技术），为开发精准皮肤病疗法提供重要参考。

　　

黑色素细胞生物学与色素障碍性疾病

黑色素细胞是位于皮肤表皮-真皮交界处的树突状细胞，起源于神经嵴，负责合成黑色素（melanin）。黑色素通过树突突触转移至周围角质形成细胞，发挥紫外线防护作用。黑色素合成关键酶包括酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1）和多巴色素异构酶（DCT），其调控通路受MITF、MC1R等基因影响。

色素障碍性疾病的分类与分子机制

疾病根据病理生理学分为五类：

1. 1.
   黑色素细胞增殖/活化异常：如黑色素瘤（melanoma）和黑素细胞痣（nevi），常涉及BRAF^V600E突变或CDKN2A基因缺失；
2. 2.
   炎症相关色素异常：包括炎症后色素沉着（PIPA）和黄褐斑（melasma），与IL-6、TNF-α等炎症因子介导的MITF通路失调相关；
3. 3.
   黑色素合成缺陷：如白化病（albinism），由TYR、OCA2等基因突变导致；
4. 4.
   黑色素细胞破坏：如白癜风（vitiligo），与CD8⁺ T细胞介导的自身免疫反应及NLRP1基因多态性相关；
5. 5.
   黑色素细胞迁移异常：如Waardenburg综合征，由PAX3、MITF基因突变引起。

核酸递送策略与挑战

靶向黑色素细胞的核酸 therapeutics 包括：

• •
  基因替代：质粒DNA/mRNA表达功能蛋白（如TYR基因纠正白化病）；
• •
  基因沉默：siRNA/shRNA knockdown 致病基因（如BRAF^V600E）；
• •
  表观调控：miRNA mimics（如miR-211调控MITF）；
• •
  基因编辑：CRISPR/Cas9修复突变基因。
  递送挑战主要源于核酸酶降解、细胞膜穿透效率低及靶向性不足。裸露核酸易被降解，需载体保护。

非病毒递送系统研究进展

1. 1.
   脂质纳米粒（LNP）：
   • •
     阳离子脂质体（如DOTAP）通过电荷吸附核酸，用于递送TYR mRNA治疗白化病模型；
   • •
     可离子化脂质（如DLin-MC3-DMA）提高siRNA（靶向MITF）的胞内释放效率。
2. 2.
   聚合物载体：
   • •
     聚乙烯亚胺（PEI）和壳聚糖通过质子海绵效应促进内体逃逸，用于CRISPR/Cas9 plasmid 递送；
   • •
     PLGA纳米粒实现miR-211的缓释，改善黄褐斑模型色素沉着。
3. 3.
   新型系统：
   • •
     离子液体增强皮肤渗透性，辅助siRNA穿透角质层；
   • •
     尼奥索姆（niosomes）与黑色素细胞膜融合提高靶向性。

临床转化与未来方向

当前研究集中于黑色素瘤治疗（如LNP递送siRNA靶向BRAF^V600E的临床前试验），但对非恶性疾病（如白癜风）探索不足。未来需开发透皮效率更高的载体（如肽修饰纳米粒）、探索器官特异性递送策略，并加强基于多组学（转录组/表观遗传）的精准靶点挖掘。