甲状腺激素敏感性与肝纤维化之间存在显著关联：基于NHANES数据的分析

《Arab Journal of Gastroenterology》：Significant association of sensitivity to thyroid hormones with liver fibrosis: Analysis based on NHANES data

　　甲状腺激素敏感性指标（TT4RI）与肝纤维化关联性研究基于NHANES数据库，通过LASSO回归筛选出TT4RI等4项甲状腺指标，结果显示TT4RI与肝纤维化水平呈显著正相关（OR=1.079，P=0.018），且其关联稳定性优于TSH，并存在年龄、睡眠障碍等交互效应。

　　本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库，探讨甲状腺功能与肝纤维化之间的关联。研究团队从NHANES数据库中获取了5959名参与者的数据，包括34个变量。通过使用Fibrosis-4（FIB-4）评分对肝纤维化程度进行评估，并采用LASSO回归分析识别出与肝纤维化相关的甲状腺功能相关指标及其他变量。进一步通过逻辑回归和线性回归分析，探讨关键指标与FIB-4评分之间的关系，并利用限制性立方样条（RCS）和广义可加模型（GAM）对这些关系进行验证。同时，通过趋势回归和交互效应分析评估其关联的稳定性。结果显示，TSH和TT4RI（反映甲状腺激素敏感性的指标）与肝纤维化水平存在显著关联，无论是作为分类变量还是连续变量。其中，TT4RI与肝纤维化的正向关系更为稳定。此外，年龄、睡眠障碍、钠水平和淋巴细胞数量与TT4RI之间存在交互效应，进一步说明了其在肝纤维化评估中的重要性。

本研究的背景在于，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种以肝细胞内脂质过度积累为主要临床病理特征的疾病。NAFLD具有进展性，最终可能导致肝硬化、肝细胞癌以及肝移植。目前，NAFLD仍然是全球范围内的重大公共卫生问题。例如，在韩国人群中，NAFLD的发病率高达45.1每千人，患病率约为30%。在亚洲人群中，NAFLD的年平均患病率为29.62%，并且呈逐年上升趋势。在欧洲人群中，NAFLD的患病率为26.9%，男性患病率高于女性。在肥胖儿童中，NAFLD的患病率约为26%，同样也在逐年增加。这些数据表明，NAFLD在全球范围内普遍存在，并且其患病率在不同人群中呈现出显著差异。

甲状腺相关疾病与NAFLD的共病关系引起了广泛关注。已有研究提出，甲状腺功能减退与NAFLD之间存在双向关系。例如，Di等人的研究发现，在2275名肥胖儿童中，与无NAFLD的儿童相比，NAFLD患者中亚临床甲状腺功能减退的患病率更高。甲状腺功能减退与NAFLD之间存在独立相关性，并且是NAFLD的风险因素。另一项研究发现，先天性甲状腺功能减退患者的NAFLD患病率高于短暂性甲状腺功能减退患者，且先天性甲状腺功能减退是NAFLD的独立危险因素。这些研究结果表明，甲状腺功能与NAFLD之间存在显著联系。然而，这些研究主要关注常见的甲状腺功能相关指标，如游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4），而未能揭示甲状腺激素是否被靶器官（如肝脏、骨骼、神经系统）有效利用。因此，引入甲状腺激素敏感性指标成为研究的重点。甲状腺激素敏感性指标不仅反映了甲状腺激素的分泌或反馈调节，还能直接评估靶器官对甲状腺激素的反应能力。

甲状腺激素敏感性受损指的是甲状腺激素在作用、运输或代谢过程中出现缺陷。可能的机制包括甲状腺激素跨膜运输障碍、脱碘酶的合成或降解异常，以及甲状腺激素受体（TRs）的缺陷。研究表明，甲状腺激素敏感性指标与多种代谢障碍相关，如肥胖、代谢综合征和糖尿病。此外，这些指标在预测某些疾病的风险方面表现出色，例如乳头状甲状腺癌及其颈部淋巴结转移。最近的研究还发现，甲状腺激素敏感性指标在肝病的发展中也起着重要作用。NAFLD的核心病理特征是肝细胞内甘油三酯（TG）的过度积累，而甲状腺功能异常与NAFLD的发展密切相关。甲状腺激素敏感性是反映甲状腺功能的一个重要方面。当甲状腺激素敏感性受损时，甲状腺激素受体TRβ的功能异常是一个常见特征。在正常生理环境下，TRβ与T3结合，激活肝脏中参与脂肪酸β-氧化的关键基因（如CPT1A、ACOX1和PPARα靶基因），促进线粒体和过氧化物酶体中游离脂肪酸（FFA）的分解。然而，当TRβ功能受损时，CPT1A的表达会下调，从而阻止FFA有效进入线粒体进行β-氧化，导致FFA在肝细胞内积累，并转化为TG沉积在肝细胞质中，形成脂肪肝。有证据表明，甲状腺功能减退的患者常表现出血脂异常和肝细胞β-氧化能力下降，这会促进TG和脂毒性物质的积累，最终导致胰岛素抵抗和新脂肪形成。此外，当TRβ功能异常时，线粒体功能会受到损害，导致ATP生成减少和细胞能量稳态失衡。这促使肝细胞通过增加脂质储存（如TG沉积）来补偿能量不足。TRβ表达水平的降低与肝脂肪变性的程度呈正相关。此外，甲状腺激素在正常生理环境下可以通过受体依赖的方式刺激多种组织中的脂肪酸氧化。然而，异常的细胞因子水平可能会抑制TRβ与共激活因子的结合，从而削弱甲状腺激素介导的脂肪酸氧化，增加TG合成并促进肝脂肪沉积。这些发现强调了甲状腺功能（特别是甲状腺激素敏感性）在NAFLD发展中的重要性。

在临床实践中，NAFLD患者常常表现出亚临床甲状腺功能异常（如TSH升高）。甲状腺激素通过调节肝脏脂质代谢、炎症反应和能量稳态参与疾病的发生发展。然而，其生物学效应依赖于甲状腺激素受体的敏感性（如TRβ）。甲状腺激素敏感性指标能够全面反映机体对甲状腺激素的生物学反应效率。即使甲状腺激素水平在正常范围内，这些指标的异常也可能导致肝代谢紊乱。目前，虽然已有研究报道甲状腺激素敏感性指标与肝病之间的关联，但相关研究仍较为有限。因此，进一步研究这一关系具有重要意义。本研究基于NHANES数据，深入探讨甲状腺激素敏感性指标与NAFLD之间的关系，这不仅扩展了甲状腺功能异常与NAFLD关联的证据体系，还为代谢与内分泌之间的相互作用提供了新的视角。本研究的意义在于，通过整合甲状腺、代谢和肝脏的跨学科方法，为NAFLD的综合管理提供了新的思路，这对全球范围内的重大公共卫生问题具有重要的参考价值。

在研究设计方面，本研究采用横断面研究方法，通过分析NHANES数据库中的数据来探讨甲状腺功能与肝纤维化之间的关系。研究数据来源于NHANES 2007–2012周期，涵盖了研究者认为相关的变量。这种设计能够提供关于特定人群在某一时间点的健康状况的全面信息，从而为研究提供基础。研究中使用的FIB-4评分是一种广泛应用于评估肝纤维化程度的指标，其计算方法基于年龄、天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和血小板计数等参数。FIB-4评分不仅具有较高的准确性，还能够有效区分肝纤维化的不同阶段，因此被选为本研究中评估肝纤维化水平的主要工具。

研究团队首先对数据进行了初步筛选和分析，以确定与肝纤维化相关的变量。通过LASSO回归分析，研究者识别出17个重要的变量，其中包括4个甲状腺功能相关指标：总T3、FT4、TSH和TT4RI（反映对甲状腺激素的敏感性）。在这些指标中，TSH和TT4RI在FIB-4作为分类变量或连续变量的情况下均显示出与肝纤维化水平的显著关联。TSH的完全调整比值比（OR）为1.048（95%置信区间：1.026–1.077），P值小于0.001；TT4RI的完全调整OR为1.007（95%置信区间：1.004–1.011），P值同样小于0.001。此外，通过RCS和GAM分析进一步验证了这些指标与肝纤维化之间的关系，所有完全调整后的P值均小于0.05。然而，当使用趋势回归分析时，研究发现TT4RI与肝纤维化之间的正向关系更为稳定，其完全调整后的OR为1.079（95%置信区间：1.013–1.150），P值为0.018；完全调整后的β值为0.019（95%置信区间：0.004–0.034），P值为0.011。这些结果表明，TT4RI在肝纤维化评估中具有更显著的作用。

此外，研究还发现年龄、睡眠障碍、钠水平和淋巴细胞数量与TT4RI之间存在交互效应，所有交互效应的P值均小于0.05。这意味着这些变量在TT4RI与肝纤维化之间的关系中起到了调节作用，进一步说明了TT4RI在评估肝纤维化时的复杂性。例如，年龄可能影响甲状腺激素敏感性，从而改变其与肝纤维化之间的关联。睡眠障碍可能影响内分泌系统的功能，进而影响甲状腺激素的敏感性。钠水平可能与代谢状态相关，从而影响肝纤维化的进展。淋巴细胞数量可能反映机体的免疫状态，进而影响肝纤维化的形成和发展。

在讨论部分，研究团队强调了TT4RI在评估肝纤维化中的重要性。TT4RI反映了中枢对甲状腺激素的敏感性，用于量化垂体对甲状腺激素（尤其是T4）的敏感程度。在正常情况下，TT4RI能够准确反映甲状腺激素的生物学效应，而在疾病状态下，这一指标可能发生变化，从而影响肝纤维化的程度。此外，研究还指出，尽管TSH和FT4等传统甲状腺功能指标在评估肝纤维化方面具有一定的价值，但TT4RI在反映甲状腺激素敏感性方面更具优势。这表明，在临床实践中，除了关注传统的甲状腺功能指标外，还应重视甲状腺激素敏感性指标的应用。

综上所述，本研究通过分析NHANES数据库中的数据，揭示了甲状腺激素敏感性指标与肝纤维化之间的显著关联。TT4RI在评估肝纤维化方面表现出更高的稳定性和相关性，这可能与其在反映中枢对甲状腺激素的敏感性方面的能力有关。此外，研究还发现年龄、睡眠障碍、钠水平和淋巴细胞数量与TT4RI之间存在交互效应，进一步说明了其在肝纤维化评估中的复杂性。这些发现不仅扩展了甲状腺功能异常与NAFLD关联的证据体系，还为代谢与内分泌之间的相互作用提供了新的视角。未来的研究可以进一步探讨这些指标在不同人群中的具体作用机制，以及它们在临床实践中的应用价值。通过整合甲状腺、代谢和肝脏的研究，可以为NAFLD的综合管理提供更全面的理论支持和实践指导。