综述：神经系统与精神疾病药物研发中的G蛋白偶联受体：治疗靶点、机制与未来展望

　　本综述系统阐释了G蛋白偶联受体（GPCRs）在神经精神疾病中的核心作用，涵盖其脑内分布、信号转导（如cAMP/IP3通路）机制，以及针对帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等疾病的治疗进展。文章重点分析了靶向GPCRs药物的现状与挑战（如特异性不足），并展望了人工智能与纳米技术等创新解决方案，为神经精神药物研发提供了重要参考。

　　

Subfamilies and functions of GPCRs

G蛋白偶联受体（GPCRs）是细胞膜上最大的受体家族，通过异源三聚体G蛋白控制第二信使如环磷酸腺苷（cAMP）和肌醇三磷酸（IP₃）的产生以及离子通道活动。它们不仅存在于细胞表面，还定位在内吞体、内质网、高尔基体等细胞内区域，形成局部信号纳米域，调控cAMP和Ca²⁺等信号分子的空间分布。GPCRs通过七次跨膜结构域（TMD1-TMD7）、三个细胞内环（ICL1-ICL3）和细胞外环（ECL1-ECL3）实现信号识别与转导。细胞外域负责信号选择，细胞内域为G蛋白和阻滞蛋白提供结合位点，而α-螺旋结构则作为动态桥梁，通过构象变化传递信号。

Parkinson’s disease

帕金森病（PD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，主要由于黑质多巴胺能神经元的进行性丧失导致运动功能障碍。其运动症状包括震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳定，非运动症状涵盖认知障碍、抑郁和睡眠障碍。多巴胺受体等GPCRs的功能紊乱与PD的病理机制密切相关，例如多巴胺信号通路受损会加剧神经元损失，而靶向GPCRs的药物（如多巴胺受体激动剂）已成为PD治疗的重要策略。

Depression and anxiety

抑郁和焦虑是全球主要的精神疾病，影响数百万人。世界卫生组织报告指出，社会经济压力和精神健康基础设施不足加剧了这些疾病的增长。多种GPCRs参与抑郁和焦虑的调控，包括谷氨酸受体、多巴胺受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体、5-羟色胺受体和胆碱能受体。这些受体通过调节神经传递和信号通路（如cAMP和Ca²⁺）影响情绪、动机和学习行为。例如，5-羟色胺受体失衡与抑郁直接相关，而靶向这些受体的药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）是当前主流疗法。

Overview of approved and under-clinical-trial drugs to date

GPCRs是神经药理学领域的重要药物靶点。截至2025年，统计显示全球有516种获批的GPCR靶向药物在北美、欧洲、亚洲和澳大利亚上市，占所有批准药物的36%，作用于121个GPCR靶点。此外，337种GPCR靶向药物正处于临床试验阶段，涵盖神经精神疾病、心血管疾病和代谢 disorders等领域。这些药物通过调制受体活性（如激动剂、拮抗剂和变构调节剂）发挥治疗作用，但仍面临靶点特异性和信号复杂性等挑战。

Solutions to the current challenges

为实现GPCRs作为药物靶点的潜力，需解决靶点特异性低和信号复杂等关键问题。新兴研究策略从多维度推动创新：结构生物学技术解析GPCRs的高分辨率结构，人工智能计算工具加速药物设计和虚拟筛选，纳米技术则用于精准递送药物以增强靶向性和减少副作用。这些技术的协同应用有望突破传统方法的局限，开发出更高效、安全的神经精神疾病治疗药物。

Conclusion

GPCRs作为最重要且多样化的膜蛋白家族，同时调控神经传递和脑内病理生理条件，在治疗神经疾病方面具有巨大药理潜力。GPCR介导的通路失调会导致Aβ毒性、多巴胺能神经元损失、胆碱能传递中断以及5-羟色胺和多巴胺失衡等，引发多种神经退行性和精神疾病。尽管已有一些成功药物，但靶向GPCRs仍面临挑战，未来需通过跨学科创新策略优化治疗手段。