靶向TAMs中CREB1/p300介导的RGS1表达增强三阴性乳腺癌抗PD-1疗法疗效

　　本研究揭示RGS1通过CREB1/p300通路在TNBC肿瘤相关 macrophages（TAMs）中驱动免疫抑制性M2极化，导致抗PD-1治疗耐药。靶向该轴可重编程TAMs表型，增强CD8+ T细胞浸润与活性，为改善TNBC免疫治疗提供新策略。

　　

Highlight

RGS1在TNBC患者的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中特异性上调

敲低RGS1可抑制M2巨噬细胞的趋化迁移能力

体内实验表明RGS1敲除使肿瘤对抗PD-1治疗敏感

CREB1和p300被鉴定为RGS1表达的关键调控因子

阻断CREB1/p300可破坏M2功能并增强CD8⁺ T细胞活性

RGS1与TNBC不良预后及M2巨噬细胞极化相关

通过分析GSE199515单细胞测序数据，发现RGS1是TNBC患者组织驻留巨噬细胞中的差异表达基因（图1A-B）。TIMER 2.0分析显示RGS1表达与TAM浸润呈显著正相关（图1C），TCGA-BRCA数据集表明高RGS1表达患者预后更差（图1D）。对TNBC组织芯片的免疫组化分析进一步证实RGS1在肿瘤组织中高表达，且与CD86（M1标记）负相关，与CD206（M2标记）正相关。

讨论

与传统直接杀伤癌细胞的疗法相比，癌症免疫疗法通过增强抗肿瘤免疫减少脱靶效应。本研究首次报道RGS1在M2巨噬细胞中上调，导致TNBC抗PD-1治疗耐药。机制上，CREB1/p300复合物直接结合RGS1启动子区域激活其转录，维持M2表型并抑制CD8⁺ T细胞功能。靶向该轴可逆转免疫抑制微环境，为联合免疫治疗提供新思路。