GA-017通过激活YAP/TAZ通路抑制骨关节炎的机制研究及其治疗潜力

　　本研究深入探讨了LATS抑制剂GA-017通过激活Hippo通路下游效应因子YAP/TAZ，进而抑制NF-κB信号通路，调节软骨细胞合成代谢与分解代谢平衡，并抑制炎症反应，最终延缓骨关节炎（OA）进展的分子机制。该研究为开发靶向YAP/TAZ的OA治疗策略提供了重要实验依据和候选药物。

　　

亮点

• GA-017通过抑制LATS激活YAP/TAZ

• GA-017抑制NF-κB信号通路

• GA-017调节软骨细胞合成与分解代谢

• GA-017减轻小鼠和人类膝关节软骨的骨关节炎

引言

骨关节炎（OA）是一种常见的影响中老年人群的退行性疾病[1]。它导致关节软骨逐渐退化、软骨细胞细胞外基质丢失以及骨刺形成。最终导致关节功能丧失、残疾、生活质量下降和患者经济负担增加[2]。尽管对OA药物治疗进行了大量研究[3]，例如非甾体抗炎药[4]和糖皮质激素[5]，但仍缺乏针对早中期OA的有效治疗靶点和药物[[6], [7], [8]]。当前治疗方法无法完全治愈OA，通常需要手术干预来缓解症状[9,10]。因此，确定能够治愈OA的靶点或药物具有重要的科学意义。

YAP/TAZ是Hippo通路的下游分子，控制细胞增殖、凋亡、分化和成熟[[11], [12], [13], [14], [15]]。它们在成年小鼠中的异位激活会驱动某些器官（例如肝脏）的过度生长，促进成熟细胞类型（例如肺分泌细胞和肝细胞）的去分化，并引发干细胞和祖细胞区室（例如皮肤和肠道）的扩增[16]。此外，机械应力可诱导YAP/TAZ核转位[17,18]。YAP/TAZ受上游LATS信号调控；LATS激活导致YAP/TAZ磷酸化和失活[19]，而LATS抑制则通过抑制其磷酸化和减少降解来激活YAP/TAZ，导致其积累。YAP/TAZ比率的增加促进了它们的核转位，从而激活了其活性。

YAP和TAZ是参与OA和软骨细胞调控的关键分子[20]。先前的研究已证实Hippo-YAP/TAZ通路在OA发展过程中调控基质降解酶的表达并诱导软骨降解[21]。在人类患者的膝关节样本中，YAP表达水平随着OA严重程度和OA研究学会国际（OARSI）分级而降低。YAP的敲除会导致软骨破坏。此外，YAP直接结合TAK1（TGFβ激活激酶1）并通过抑制TAK1的底物可及性来削弱NF-κB信号通路[[22], [23], [24]]。其他研究表明，通过关节内注射慢病毒载体过表达YAP可缓解ACLT（前十字韧带横断）诱导的关节软骨侵蚀和开裂[25]。此外，TAZ增强Col10a1的表达，促进软骨细胞成熟，而TAZ缺失则会阻断这种效应[26]。这些研究表明YAP和TAZ是OA的保护因子，表明YAP/TAZ激活作为OA治疗策略的潜力。

GA-017是一种选择性LATS1/2抑制剂，据报道可激活YAP/TAZ [27,28]，但其对OA的影响仍不清楚。因此，GA-017是治疗OA的潜在药物。本研究旨在阐明GA-017在激活YAP/TAZ中的作用及其在OA治疗中的潜力，为OA治疗开发提供实验证据并确定候选药物。

讨论

本研究证明GA-017激活YAP/TAZ并抑制NF-κB信号，进一步调节软骨细胞的合成代谢和分解代谢以及炎症反应。因此，GA-017在小鼠模型和人类膝关节软骨中均抑制了OA。这些发现表明，用GA-017激活YAP/TAZ在治疗OA方面具有显著潜力。

Hippo通路在OA治疗中扮演重要角色。Hippo信号通路的核心由...