综述：突触支架蛋白PSD-95：阿尔茨海默病的治疗靶点

　　本综述深入探讨了犬类细胞色素P450（CYP）酶CYP2C21的遗传变异及其对药物代谢的影响。研究通过基因组测序发现包括无义突变（p.H224Tfs*12）和错义突变（如p.R125C）在内的五种变异，其中部分变异导致酶活性降低（如CYP2C21 R125C对底物代谢能力下降）。这些变异在犬种中分布有限，提示其可能造成个体和品种间药物代谢差异，为犬类药理研究提供重要遗传学依据。

　　

引言

细胞色素P450（CYP或P450）是一类关键的药物代谢酶家族，负责内源性和外源性底物（包括治疗药物）的代谢。在犬类中，CYP2C21是肝脏中表达最丰富的CYP2C亚型之一，参与多种药物如双氯芬酸和奥美拉唑的代谢。人类研究中，CYP酶活性的个体和种群差异常由遗传变异引起（如CYP2C9 * 2/*3），但犬类CYP2C21的遗传变异尚未系统研究。

遗传变异的发现与分布

通过对6344只犬（涵盖119个品种）的基因组测序，研究鉴定出CYP2C21的五个遗传变异：三个错义变异（p.K119Q、p.R125C、p.R329H）、一个移码变异（c.669dupA，导致p.H224Tfs12）和一个同义变异。这些变异呈现品种特异性分布：p.R125C仅存在于一只吉娃娃犬，p.R329H见于一只意大利灵缇犬，而移码变异p.H224Tfs12仅出现在三只英国可卡犬中。

功能表征与酶活性分析

通过大肠杆菌表达系统与NADPH-P450还原酶共表达重组蛋白，对错义变异进行功能分析。结果显示，CYP2C21 R125C变异体对底物的代谢能力显著低于野生型，而其他错义变异（如p.K119Q和p.R329H）的活性变化需进一步验证。移码变异c.669dupA导致血红素结合区和底物识别位点（SRS3-6）缺失，被认定为无效等位基因。

讨论

本研究首次揭示犬CYP2C21遗传变异与药物代谢多样性的关联。变异体的有限分布提示其在特定犬种中的潜在药理影响，例如携带无效等位基因的个体可能对特定药物代谢能力显著下降。该发现为犬类个性化用药和毒理学研究提供了分子基础，同时强调了跨物种P450研究的重要性。

利益冲突与资助

作者声明无利益冲突。本研究受日本学术振兴会（JSPS）科研基金（20K06434、22K18377、23K05538）及文部科学省（MEXT）支持。