靶向CD51（整合素αV）抑制压力超负荷心脏重塑中的免疫-纤维化轴

　　本文推荐研究人员针对压力超负荷诱导心力衰竭的机制展开研究，发现CD51（整合素αV）在心肌纤维化和单核细胞浸润中起关键作用。通过药理学抑制CD51（使用Cilengitide），可减少MHCIIhi单核细胞心肌浸润、改善心脏纤维化及功能，为心力衰竭治疗提供新策略。

　　

心脏是人体的泵血中枢，但其在长期压力超负荷下易发生病理性重塑，最终导致心力衰竭。尽管心肌肥大初期为适应性反应，但持续应激会引发纤维化、炎症及功能失代偿，目前临床尚缺乏有效阻断此进程的策略。整合素家族作为细胞外基质感应器，尤其CD51（整合素αV）在组织纤维化中作用显著，但其在压力超负荷性心力衰竭中的具体机制尚不明确。

为探究CD51在心脏重塑中的作用，研究人员构建两种小鼠模型：血管紧张素II（AngII）单独刺激致代偿性心肌肥大（CCH），以及AngII联合苯肾上腺素（PE）诱导肥厚性心力衰竭（HHF）。通过Western blot、流式细胞术、单细胞RNA测序及组织学分析，发现HHF模型中心肌CD51蛋白及CD51⁺细胞显著增加，且与间质纤维化、单核细胞浸润和心功能下降密切相关。进一步使用CD51抑制剂Cilengitide干预，发现其可特异性降低循环MHCII^hi单核细胞的CD51表达，抑制心肌单核细胞浸润，并改善纤维化与心功能，而不影响代偿性肥大。该研究发表于《Biochemical Pharmacology》，为靶向CD51治疗压力超负荷性心力衰竭提供了实验依据。

关键技术方法包括：

1. 1.
   小鼠压力超负荷模型构建（AngII与PE osmotic pump植入）；
2. 2.
   心脏超声评估心功能与结构；
3. 3.
   流式细胞术分析心肌免疫与基质细胞亚群；
4. 4.
   单细胞RNA测序（公共数据GSE218392）解析细胞类型与Itgav表达；
5. 5.
   组织学染色（Picrosirius Red、WGA/CD31）量化纤维化与毛细血管密度；
6. 6.
   Western blot检测CD51蛋白表达。

3.1. CD51在心力衰竭肥大心脏中表达增加

通过AngII单独及AngII+PE联合刺激小鼠，发现两者虽均诱导心肌肥大，但仅HHF模型出现显著CD51蛋白上调、间质纤维化（11.4% vs. 3.9%）及肺充血。心超显示HHF小鼠左室射血分数下降、左房扩大，提示心功能失代偿。

3.2. 衰竭心脏中CD51表达细胞增多

流式细胞术显示HHF心肌中CD51⁺细胞显著增加，分布于非造血（PDGFRα⁺/PW1⁺基质细胞）与造血（单核/巨噬细胞）群体。单细胞RNA测序进一步证实Itgav在Postn⁺成纤维细胞、单核细胞和巨噬细胞亚群中高表达。

3.3. CD51抑制减少心脏单核细胞浸润

Cilengitide处理HHF小鼠后，心肌单核细胞浸润减少，且循环MHCII^hi单核细胞的CD51表达降低，但脾、骨髓免疫细胞分布无变化。Ly6C^high/Ly6C^low单核细胞中CD51表达均高于其他器官，提示心肌局部富集。

3.4. CD51抑制减轻纤维化并阻止心衰进展

Cilengitide显著降低HHF心脏重量、间质纤维化（8.6% vs. 11.4%）和肺充血，改善LVEF，但不影响心肌细胞肥大。在CCH模型中无此效应，表明CD51抑制特异性靶向病理性重塑。

研究结论强调，CD51通过调控基质细胞活化与单核细胞（尤其MHCII^hi亚群）浸润，驱动压力超负荷下的免疫-纤维化轴，促进心衰进展。药理学抑制CD51可阻断此通路，改善心脏功能与结构重塑，且不干扰适应性肥大。该发现揭示了CD51作为心衰治疗新靶点的潜力，尤其针对单核细胞介导的炎症-纤维化交叉对话。研究还提出，相较于全身性CCR2阻断，CD51抑制可能更具组织特异性与安全性，为临床转化提供新方向。