靶向CD51（整合素αV）调控免疫-纤维化轴：压力超负荷心衰治疗新策略

　　本研究针对压力超负荷诱导的心力衰竭中CD51（整合素αV）的作用机制展开探索。通过建立AngII联合PE诱导的小鼠心衰模型，结合流式细胞术、单细胞测序和药理学抑制实验，发现CD51在MHCIIhi单核细胞中特异性上调并促进心肌浸润与纤维化。使用抑制剂Cilengitide可显著减轻单核细胞浸润、心肌纤维化和心功能恶化，为靶向CD51治疗压力超负荷心衰提供了实验依据。

　　

在心血管疾病研究领域，压力超负荷导致的心力衰竭始终是临床治疗的难点。尽管心脏在初始阶段能通过代偿性肥厚适应压力负荷，但随病程进展，心肌纤维化、炎症反应和功能失代偿等现象会逐步出现，最终导致不可逆的心功能损伤。然而，驱动这一恶性转化的分子机制尚未完全明确，尤其是免疫细胞与纤维化反应之间的交互作用亟待深入探索。

近年来，整合素家族分子作为细胞外基质与细胞内信号传导的桥梁，在组织重塑中扮演关键角色。其中，整合素αV（CD51）可通过与多种β亚基（如β1、β3、β5、β6和β8）形成异二聚体，识别含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列的胞外蛋白，进而调控细胞粘附、迁移和活化。既往研究表明，CD51在心肌梗死后的纤维化过程中具有促进作用，但其在压力超负荷所致心衰中的作用仍不明确。

为此，研究团队建立了两类小鼠模型：一类为仅输注血管紧张素II（AngII）引起的代偿性心脏肥厚（CCH）模型；另一类为AngII与苯肾上腺素（PE）联合输注诱导的心衰（HHF）模型。通过对比发现，尽管两组均出现心脏肥厚，仅HHF模型表现出显著的心肌纤维化、肺充血以及心功能下降，且CD51蛋白表达及CD51⁺细胞数量明显上升。这一现象提示CD51可能与心衰进程密切相关。

为明确CD51⁺细胞的类型与功能，研究者进一步借助流式细胞术和单细胞RNA测序技术进行分析。结果显示，在HHF心脏中，CD51不仅高表达于PDGFRα⁺和PW1⁺基质细胞（与纤维化相关），也富集于单核细胞和巨噬细胞，尤其是高表达MHCII的单核细胞亚群（MHCII^hi）。这类细胞具有较强的迁移与炎症激活能力，被认为是促进组织纤维化和心功能恶化的重要媒介。

随后，团队使用CD51抑制剂Cilengitide对HHF模型进行干预。结果显示，Cilengitide处理可显著降低心肌中单核细胞的浸润数量，减轻间质纤维化程度，改善心脏射血功能，并缓解肺充血表现。值得注意的是，该抑制剂并未影响系统性免疫细胞分布或CCR2表达水平，说明其作用机制主要集中于抑制CD51介导的单核细胞心肌浸润过程，而非通过影响细胞迁移的常规途径。

本研究综合运用了小鼠压力超负荷模型建立、超声心动图评估心功能、流式细胞术分析免疫细胞亚群、单细胞RNA测序、组织纤维化染色（如天狼星红染色及免疫荧光）、蛋白质免疫印迹以及统计学分析等多种技术方法，系统揭示了CD51在压力超负荷心衰中的关键作用。

3.1. CD51在肥厚衰竭心脏中表达上升

通过Western blot及流式细胞术分析，研究发现HHF模型中心肌CD51蛋白水平显著升高，且CD51⁺细胞数量明显增多，而CCH模型与对照组无此变化。表明CD51的上调与心衰进展密切相关。

3.2. 衰竭心脏中CD51表达细胞增多

免疫分型显示，CD51⁺细胞既包括非造血来源的基质细胞（如PDGFRα⁺与PW1⁺细胞），也涵盖造血来源的单核/巨噬细胞。单细胞测序进一步证实Itgav（编码CD51）在Postn⁺成纤维细胞、单核细胞和巨噬细胞中高表达。

3.3. CD51抑制减少心肌单核细胞浸润

Cilengitide干预后，心肌中单核细胞浸润显著减少，尤其是MHCII^hi单核细胞亚群中CD51表达水平下降，但其他免疫器官（如脾脏、骨髓）中的细胞分布未见明显改变，提示药物作用具有心脏特异性。

3.4. CD51抑制减轻纤维化并延缓心衰进展

Cilengitide处理显著降低了HHF模型的心脏重量、间质纤维化程度和肺充血指标，并改善了心功能参数，而对心肌细胞肥大程度无影响。说明该治疗策略针对的是纤维化-免疫轴而非直接干预心肌肥厚。

本研究表明，CD51在压力超负荷诱导的心力衰竭进程中发挥核心作用。其机制涉及促进MHCII^hi单核细胞心肌浸润、加剧纤维化反应，从而驱动心功能恶化。通过药理学手段抑制CD51，不仅能减轻单核细胞浸润和心肌纤维化，还可延缓心衰进展，且不影响代偿性肥厚过程，显示出良好的治疗特异性。

该研究首次揭示CD51在压力超负荷心衰中通过调控“免疫-纤维化轴”促进疾病进展的作用机制，为心衰治疗提供了新的分子靶点。其发现不仅深化了对心脏病理性重塑机制的了解，也为开发针对整合素信号通路的抗心衰药物奠定了坚实的实验基础。

本研究由法国巴黎心血管研究中心完成，论文发表于《Biochemical Pharmacology》。