抑制整合素α V可以减少炎症，并延缓压力超负荷后心力衰竭的发生

《Biochemical Pharmacology》：Inhibition of integrin alpha V reduces inflammation and the transition to heart failure after pressure overload

　　研究探讨整合素αV（CD51）在压力过载性心脏纤维化和心力衰竭进展中的作用，发现CD51在双刺激（AngII+PE）模型中显著上调，并伴随MHCIIhi单细胞浸润增加，抑制CD51可减少心肌纤维化、改善心脏功能及肺淤血，提示CD51是免疫-纤维化轴的关键调控者，为压力过载性心衰治疗提供新靶点。

　　### 研究背景与意义

心脏疾病是全球范围内导致死亡和健康问题的主要原因之一，其中心力衰竭（heart failure, HF）尤为常见，其特点是心脏无法有效泵血以满足身体需求。心力衰竭的发生机制复杂，通常涉及心脏结构和功能的改变，包括心肌肥厚、纤维化以及炎症反应等。尽管已有研究揭示了某些细胞类型和分子信号在心力衰竭中的作用，但对心力衰竭发展过程中某些关键分子的具体作用仍存在许多未知领域。

本研究聚焦于整合素αV（CD51）在心力衰竭中的作用，特别是其在压力过载（pressure overload）诱导的心脏重塑过程中的表现。整合素αV是一种表面受体，能够与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）中的配体结合，从而在细胞黏附和信号传导中发挥重要作用。在心脏组织中，整合素αV不仅表达于非心肌细胞（如成纤维细胞、PW1+细胞、单核细胞和巨噬细胞），还与心肌纤维化和炎症反应密切相关。此前的研究表明，整合素αV的抑制可以有效减轻心肌梗死后的纤维化并改善心脏功能，这提示其可能在其他类型的心力衰竭中也具有治疗潜力。

然而，对于整合素αV在压力过载引起的心力衰竭中的具体作用，目前的研究尚不充分。因此，本研究通过构建两种化学诱导的压力过载小鼠模型，探讨整合素αV在心脏重塑和纤维化过程中的角色，并评估其抑制剂对心力衰竭进展的干预效果。研究结果不仅有助于理解心脏纤维化和炎症之间的关系，还可能为开发新的治疗策略提供理论依据。

### 研究方法与模型建立

为了研究整合素αV在心脏重塑中的作用，研究人员构建了两种小鼠模型。第一种模型通过连续输注血管紧张素II（AngII）诱导心脏压力过载，形成一种代偿性心肌肥厚（compensated cardiac hypertrophy, CCH）。第二种模型则结合AngII和去甲肾上腺素（phenylephrine, PE）进行刺激，诱导心脏从代偿性肥厚向失代偿性心力衰竭（hypertrophic heart failure, HHF）发展。此外，还设立了一个单独使用PE的对照组，以评估其对心脏重塑的影响。

实验过程中，小鼠被植入微型渗透泵，以持续释放AngII或PE，持续时间分别为28天和14天。为了监测心脏功能和结构变化，研究人员使用心脏超声（cardiac echography）评估左心室的尺寸、射血分数（ejection fraction）和左心房大小等参数。同时，利用流式细胞术（flow cytometry）分析心脏组织中整合素αV阳性细胞的数量和分布，包括非造血细胞（如成纤维细胞）和造血细胞（如单核细胞和巨噬细胞）。

为了进一步探究整合素αV在心脏重塑中的作用，研究人员还采用了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术，对心脏组织进行高通量分析。通过该技术，研究人员能够识别不同细胞类型中的基因表达模式，并确定整合素αV在心脏纤维化和炎症反应中的具体作用。

此外，研究人员还通过组织学分析评估心脏纤维化的程度，使用皮尔克苏里红染色（picrosirius red staining）对心脏组织切片进行染色，以观察胶原纤维的分布和密度。同时，通过肺重量与体重比（lung weight/body weight ratio）评估肺部充血的程度，以反映心力衰竭的严重性。

为了验证整合素αV抑制剂对心脏重塑和心力衰竭的干预效果，研究人员对HHF模型进行了治疗，每日给予整合素αV抑制剂cilengitide或安慰剂（vehicle），并在实验结束后评估心脏结构、功能和炎症水平的变化。

### 研究结果与分析

研究结果显示，尽管两种模型（CCH和HHF）都引发了心脏肥厚，但只有HHF模型表现出显著的心脏纤维化和肺部充血等失代偿性心力衰竭的特征。在HHF模型中，整合素αV（CD51）的表达水平明显上升，而CCH模型中则未见显著变化。这一发现表明，整合素αV可能在心脏从代偿性肥厚向心力衰竭的过渡过程中发挥关键作用。

进一步的流式细胞术分析显示，HHF模型中的心脏组织中整合素αV阳性细胞数量显著增加，尤其是在非造血细胞和单核细胞中。而CCH模型中，整合素αV阳性细胞数量未见明显变化。这表明，整合素αV在HHF中的表达增加与心脏的病理重塑密切相关。

单细胞RNA测序的结果也支持这一观点。在HHF模型中，整合素αV在多种细胞类型中均被检测到，包括成纤维细胞和单核细胞。这些细胞在心脏重塑过程中可能通过整合素αV的表达变化，促进纤维化和炎症反应。研究还发现，HHF模型中，CD51阳性细胞在心脏组织中的比例显著高于其他器官，如脾脏和骨髓，这表明整合素αV阳性细胞在心脏组织中具有局部富集的特性。

此外，研究发现，在HHF模型中，CD51阳性细胞的增加与单核细胞的浸润密切相关。通过给予cilengitide治疗，研究人员观察到单核细胞的浸润显著减少，同时心脏纤维化程度也有所缓解。然而，cilengitide并未影响心肌细胞的大小或心脏的代偿性肥厚，这表明整合素αV的抑制可能对心脏的适应性反应没有负面影响，反而有助于减轻病理性的纤维化和炎症反应。

在肺部充血方面，cilengitide治疗显著降低了HHF模型中肺部的充血程度，同时维持了心脏的射血分数，这表明整合素αV的抑制可能有助于延缓心力衰竭的进展。然而，在CCH模型中，cilengitide治疗并未对心脏纤维化、心肌肥厚或肺部充血产生显著影响，这进一步支持了整合素αV在HHF中的特异性作用。

### 讨论与机制探讨

研究结果表明，整合素αV（CD51）在压力过载引起的心脏重塑和纤维化过程中具有重要作用。其表达的增加不仅与心脏组织的病理变化相关，还可能通过调节单核细胞的浸润和激活，促进炎症反应和纤维化。然而，整合素αV的表达并未在骨髓或脾脏中显著增加，这表明其作用可能主要局限于心脏局部。

单核细胞在心脏重塑过程中扮演重要角色，特别是在心力衰竭的发展中。研究发现，HHF模型中，CD51阳性单核细胞的数量显著增加，且这些细胞具有高表达MHCII的特征，这可能与其免疫功能和炎症反应有关。此外，研究还发现，这些CD51阳性单核细胞在心脏组织中的比例高于其他器官，表明它们在心脏中的局部富集可能与其在心脏纤维化和炎症反应中的作用密切相关。

整合素αV的抑制剂cilengitide在HHF模型中表现出显著的治疗效果，能够减少单核细胞的浸润和心脏纤维化，同时不影响心脏的适应性肥厚。这表明，整合素αV可能在调节免疫细胞的迁移和激活中发挥关键作用，而这种作用可能与经典的趋化因子受体CCR2无关。这一发现为开发针对整合素αV的新型治疗策略提供了理论依据。

此外，研究还指出，整合素αV在心脏重塑中的作用可能涉及多个细胞类型和分子机制。例如，CD51阳性成纤维细胞可能通过促进TGF-β信号传导，参与心脏纤维化的形成。而CD51阳性单核细胞则可能通过其炎症特性，进一步加剧心脏的病理变化。因此，整合素αV可能通过调节不同细胞类型的功能，影响心脏重塑和纤维化的进程。

尽管本研究提供了重要的证据支持整合素αV在压力过载引起的心力衰竭中的作用，但其研究结果主要基于化学诱导的小鼠模型，这些模型虽然具有一定的重复性和机制研究价值，但可能无法完全反映人类心力衰竭的复杂性。因此，未来的研究需要在其他模型（如机械过载模型或大型动物模型）中进一步验证整合素αV的作用，并探索其在临床中的应用潜力。

### 结论与展望

综上所述，本研究揭示了整合素αV（CD51）在压力过载引起的心脏重塑和纤维化过程中的关键作用。其表达的增加与心脏纤维化和炎症反应密切相关，而其抑制剂cilengitide在HHF模型中表现出显著的治疗效果，能够减少单核细胞的浸润和心脏纤维化，同时不影响心脏的适应性肥厚。这些发现不仅加深了我们对心脏纤维化和炎症机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了新的思路。

然而，研究仍存在一定的局限性。首先，实验主要基于小鼠模型，其结果可能与人类心力衰竭的实际情况存在差异。其次，尽管整合素αV的抑制显示出良好的治疗效果，但其对其他器官的影响尚未完全明确，因此需要进一步研究其在全身性纤维化中的作用。此外，研究还发现，整合素αV的抑制可能通过非经典的机制影响免疫细胞的迁移，这为理解其作用机制提供了新的视角。

未来的研究可以进一步探讨整合素αV在不同类型的纤维化疾病中的作用，以及其与其他分子信号通路的相互作用。同时，开发更特异的整合素αV抑制剂，并评估其在临床中的安全性和有效性，将是推动该研究向临床应用的重要方向。此外，结合其他治疗手段（如抗炎药物或抗纤维化药物），可能能够更有效地干预心力衰竭的发展。

总之，本研究为理解心脏纤维化和炎症反应之间的关系提供了新的视角，并为开发针对整合素αV的新型治疗策略奠定了基础。随着对整合素αV作用机制的深入研究，未来有望将其作为治疗心力衰竭的重要靶点，为改善患者预后提供新的可能性。