口腔牙周与牙髓组织工程再生策略的突破：从疾病治疗到功能修复的未来展望

　　本综述聚焦牙周与牙髓组织工程领域的最新进展，系统探讨了利用生物材料支架、细胞及生物活性因子促进口腔组织再生的创新策略，为克服现有临床治疗局限提供了重要理论依据与转化方向，对推动功能性口腔组织再生具有深远意义。

　　

口腔疾病特别是牙周病和牙髓病，给全球 healthcare 系统带来沉重负担，不仅造成每年高达710亿美元的经济损失，更严重影响患者的生活质量。传统的治疗手段如根管治疗（RCT）和牙周手术虽能缓解症状，但往往无法实现真正的组织再生，甚至可能导致牙齿丧失。随着组织工程技术的快速发展，通过结合三维生物材料支架、细胞和生物活性因子来再生受损组织已成为口腔医学领域的新方向。

这项发表在《Biomaterials》上的综述文章由爱尔兰皇家外科医学院组织工程研究团队的Eamon J. Sheehy、Niamh Coffey等学者共同完成，系统回顾了牙周及牙髓组织工程领域的最新进展。研究团队深入探讨了各类生物材料（包括天然/合成聚合物、生物陶瓷及复合支架）、细胞来源（如牙龈间充质干细胞GMSCs、牙周膜干细胞PDLSCs、牙髓干细胞DPSCs等）以及生物活性因子（如EMD、PDGF、BMP、FGF等）在促进口腔组织再生中的应用潜力，并展望了未来技术发展趋势。

研究采用文献系统回顾与分析方法，整合了体外实验、动物模型及临床研究数据，重点评估了不同组织工程策略在牙周和牙髓再生中的效果。技术方法主要包括：生物材料制备与表征（如静电纺丝、冷冻干燥、3D打印等）、干细胞分离培养与多向分化诱导、生长因子控释系统构建、动物模型验证（犬类、大鼠等 periodontal defect 模型）以及临床效果评估（影像学、组织学分析等）。

牙周炎的组成与功能

牙周组织是一个高度特异化的功能单位，由牙龈、牙周膜（PDL）、牙骨质和牙槽骨组成。这些组织共同协作，支持并维持牙齿在颌骨中的位置。牙龈作为黏膜组织覆盖并保护牙根，其角质化上皮提供微生物入侵屏障。牙周膜是纤维结缔组织，不仅连接牙齿与牙槽骨，还能抵抗移位力并通过其斜纤维保护牙体组织免受过度咬合负荷的影响。

牙周炎的病因与进展

牙周炎是一种与菌斑生物膜失调相关的慢性炎症性疾病，其特征是牙周支持组织的进行性破坏。疾病通常从菌斑积聚引发牙龈炎开始，微生物活动上调释放促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α，激活RANKL通路，导致TRAF6和NF-κB下游激活，促进破骨细胞介导的骨吸收。随着疾病进展，炎症扩散至牙周膜和牙槽骨，导致组织退化并加深牙周袋深度，最终可能导致牙齿丧失。

牙髓和根尖周疾病的治疗选择

根管治疗（RCT）是治疗不可逆牙髓炎和牙髓坏死的传统方法，但长期成功率有限。近年来，活髓治疗（VPT）技术包括间接盖髓、直接盖髓以及部分/全部牙髓切除术等生物性治疗方法日益受到重视。组织工程为基础的再生性牙髓治疗（REPs）通过支架、形态发生素和细胞归巢技术，鼓励坏死牙髓组织的再生而非替代，但临床转化仍需更多研究支持。

牙周和牙髓组织工程的生物材料

生物材料作为组织工程三元体系的重要组成部分，为细胞提供三维模板并调节其命运。所有移植物如脱细胞真皮基质（ADM）可规避自体移植的局限，但存在厚度减少和牙龈边缘复发问题。异种移植物如猪真皮基质（PDM）在增加软组织厚度方面显示潜力，但相比金标准CTG仍存在性能差距。合成聚合物（如PTFE、PLGA等）可通过增材制造技术制造复杂结构，但缺乏生物功能性。天然聚合物（如胶原、透明质酸HyA、壳聚糖等）具有良好的生物相容性和细胞相互作用能力，但机械性能较差需通过交联改善。生物陶瓷（如HA、CAp、β-TCP等）具有高压缩性能且成分与骨矿物相似，但存在脆性和降解速率问题。复合支架通过结合不同材料优势，可协同增强力学性能和生物活性。

牙周和牙髓组织工程的细胞来源

间充质干细胞（MSCs）因其多向分化能力和自我更新特性成为组织工程的理想细胞来源。牙龈来源间充质干细胞（GMSCs）易于获取且具有强免疫调节特性，在牙周再生中显示潜力。牙周膜干细胞（PDLSCs）能够分化为成骨细胞、牙骨质细胞和纤维细胞，在牙周组织再生中表现优异。牙髓干细胞（DPSCs）具有高增殖能力和多向分化潜力，在牙髓牙本质复合体再生中发挥关键作用。诱导多能干细胞（iPSCs）虽具有无限自我更新能力，但其临床应用仍面临致瘤风险和分化调控挑战。

生物活性因子的治疗潜力

生物活性因子如釉基质衍生物（EMD）可促进牙周膜细胞增殖和蛋白质合成，并通过调节细胞行为抑制上皮向下生长。血小板衍生生长因子（PDGF）特别是PDGF-BB亚型，能刺激成骨细胞和成纤维细胞增殖，促进血管生成和组织修复。骨形态发生蛋白（BMP）如BMP-2和BMP-7具有强效成骨能力，但需控制释放以避免异常组织生长。成纤维细胞生长因子（FGF）尤其是FGF-2，能促进牙周膜细胞增殖并抑制其成骨分化，在临床应用中显示良好的牙周再生效果。自体血液制品如富血小板血浆（PRP）和富血小板纤维蛋白（PRF）提供内源性生长因子来源，但制备方法和疗效一致性仍需优化。

先进技术与未来趋势

微创治疗技术如Pinhole? Surgical Technique为牙周治疗提供新方向，可减少组织损伤并改善美观效果。可注射水凝胶系统具有优化的剪切稀化和原位交联特性，为难以到达的腔隙提供有效填充。3D生物打印技术结合细胞、生物墨水和生物活性因子，可实现个性化支架的精准制造。基因治疗通过病毒或非病毒载体递送目标基因，可实现长期、局部的治疗蛋白表达，为复杂再生应用提供新思路。多层支架技术通过模拟天然组织层次结构，为硬-软组织界面再生提供创新解决方案。

该研究系统阐述了牙周和牙髓组织工程领域的最新进展，强调了生物材料、细胞和生物活性因子协同作用的重要性。研究指出，虽然现有的组织工程策略在临床前研究中显示巨大潜力，但真正的功能性组织再生仍面临挑战，包括细胞存活与分化控制、生长因子持续释放、免疫反应调节以及多组织界面整合等问题。未来研究应聚焦于开发智能生物材料、优化细胞递送系统、精确控制生物活性因子释放以及建立可靠的临床转化路径。随着3D打印、基因编辑和纳米技术等先进技术的不断发展，牙周和牙髓组织工程有望最终实现功能性、可预测的组织再生，为口腔疾病治疗带来革命性突破。