综述：抑制TGF-β信号通路用于疾病治疗的挑战与机遇

　　本综述系统探讨了转化生长因子-β（TGF-β）信号通路在疾病治疗中的双重角色。文章详述了TGF-β通路在胚胎发育、组织稳态中的核心作用，及其异常调控与癌症、纤维化、自身免疫病等的关联，重点分析了靶向TGF-β通路的小分子抑制剂、单抗等治疗策略的临床前景与挑战，为相关疾病治疗提供新视角。

　　

TGF-β家族

转化生长因子-β（TGF-β）超家族是一类多功能细胞因子，包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、生长分化因子（GDFs）、骨形态发生蛋白（BMPs）、激活素/抑制素（activins/inhibins）以及抗缪勒管激素等成员。人类基因组中含有42个编码TGF-β超家族蛋白的开放阅读框（ORFs），哺乳动物中已发现超过30个相关成员。这些蛋白通过复杂的受体系统发挥作用，包括5种Ⅱ型受体（如TGF-βRII、ACTRIIA、BMPRII、ACTRIIB）和7种Ⅰ型受体/激活素受体样激酶（ALKs，包括ALK1-ALK7），通过寡聚化形成信号受体复合物。

TGF-β信号与疾病

TGF-β信号通路的异常调控与多种疾病密切相关。在肿瘤发生过程中，TGF-β既在早期发挥抑癌作用，又在晚期促进肿瘤侵袭转移；在纤维化疾病中，过度激活的TGF-β信号导致细胞外基质（ECM）过度沉积，引发特发性肺纤维化（IPF）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等；在自身免疫性疾病中，TGF-β信号失调导致免疫耐受破坏；在血管疾病中，该通路参与动脉粥样硬化、肺动脉高压等病理过程。此外，伤口愈合障碍、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等也都与TGF-β信号异常相关。

TGF-β通路靶向治疗的临床试验阶段药物或临床药物

目前针对TGF-β信号通路的治疗策略主要包括：中和抗体抑制配体-受体相互作用、受体结构域-免疫球蛋白融合蛋白捕获配体、反义寡核苷酸（ASOs）以及小分子受体激酶抑制剂等。多项临床试验正在评估这些药物在肿瘤治疗中的效果，包括针对TGF-βRⅠ/Ⅱ激酶活性的小分子抑制剂、TGF-β特异性单克隆抗体等。这些药物在临床前研究和临床试验中显示出对肿瘤生长、转移和纤维化过程的抑制作用。

结论与未来研究方向

TGF-β信号通路作为细胞/组织分化、胚胎发育和成体组织稳态的关键调节因子，其异常激活或抑制导致多种疾病发生。针对该通路的治疗策略虽然面临挑战（如通路复杂性、双重作用机制等），但为肿瘤、纤维化疾病、心血管疾病和免疫相关疾病提供了新的治疗方向。未来研究需要进一步阐明TGF-β信号网络的精细调控机制，开发更具选择性的靶向药物，并探索联合治疗策略以提高疗效并减少副作用。